[發明專利]一種腫瘤特異性靶向多肽及其應用

有效

• 申請號: 201310258476.0
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN103342735A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 左萍萍;劉雁勇;楊楠;姜堯;張慧豐
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院基礎醫學研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12N15/11;A61K49/00;A61K47/42;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;韓文華

技術領域

本發明屬于蛋白質多肽技術領域，涉及噬菌體展示的多肽及其應用。更具體的說是一種可與腫瘤細胞特異性結合的多肽及其制備方法和應用。

背景技術

腫瘤在世界上是最常發生的疾病之一，有許多先進國家，其中肺癌的死亡率居所有癌病死亡率的第一位。目前肺癌的治療主要有手術、放療和化療等手段。手術和放射性治療都是局部治療方式，無法控制晚期的轉移，而且許多病人由于體質較弱，無法接受此類治療；而化療雖然有一些療效不錯的化療藥物，但由于都缺乏腫瘤細胞特異性，在殺傷腫瘤細胞的同時也殺傷大量的骨髓及其它增值旺盛的細胞，都具有較強的副作用，并且多次化療之后往往會產生耐藥性，大大降低藥物療效。所以目前對于腫瘤的靶向治療是腫瘤治療的熱點。

噬菌體展示(phage?dispaly)技術（Scott?JK，Smith?GP?Searching?for?peptide?ligands?with?an?epitope?library.Science.1990Jμl27；249(4967)：386-90）是一項研究生物活性肽、肽類藥物篩選和抗體制備等非常有用的手段。近年發展起來的噬菌體隨機肽庫體內篩選方法(phage?displayin?vivo)（Pasqualini?R，Ruoslahti?E.Organ?targeting?in?vivo?using?phage?display?peptide?libraries.Nature.1996Mar28；380(6572)：364-6），是尋找與組織，器官特異性結合多肽的有效手段。此方法可在受體分子尚不清楚的情況下，以受體天然存在的環境組織器官為配基，利用噬菌體短肽的抗原特異性，尋找未知的靶分子，確定其結構域。具有特異結合活體組織、器官并在體內具有穩定性好、特異性高等優點。這一方法可以在靶點分子機理未知的情況下直接篩選特異結合的配體，縮短了研究周期。而且篩選與治療在相同條件下進行，避免了體外篩選得到的配體體內實驗無效或活性低的缺點，最大程度保證了篩選到的短肽的靶向特異性。目前國際上已經通過噬菌體體內篩選技術成功得到了幾組特異與小鼠腦、腎部位血管和腫瘤血管結合的小肽，而且將此小肽與阿霉素和腫瘤壞死因子TNF-α偶聯后，在小鼠腫瘤模型中起到了良好的抗腫瘤作用，詳見，Scott?JK，Smith?GP?Searching?for?peptide?ligands?with?an?epitope?library.Science.1990Jμl27；249(4967)：386-90；Pasqualini?R，Ruoslahti?E.Organ?targeting?in?vivo?using?phage?display?peptide?libraries.Nature.1996Mar28；380(6572)：364-6；Zhang，L.；Hoffman，J.A.；Ruoslahti，E.，Molecμlar?profiling?of?heart?endothelial?cells.Circμlation2005，112，(11)，1601-11。

中國專利申請號01126429.2公開了一種抗小細胞肺癌多肽混合物一共有三種形式：SPDD多肽混合物，SPDD結構趨同化組合的多肽文庫的多肽混合物，前兩者混合的多肽混合物。作為拮抗劑，用于制備抗小細胞肺癌的多肽藥物。

中國專利申請號03158296.6公開了一種具有抗腫瘤作用的多肽，由1個Ala、1個Glu、1個Gly、1個Leu、2個Pro、1個Thr、1個Tyr組成的八肽，分子量為846.9，可應用ND100來治療腫瘤。

中國專利申請號200710066323.0（中國專利？）公開了一種具有腫瘤靶向性的多肽及其制備方法。它的氨基酸序列結構為：CASPSGALRSC；或CFPVPGHDLVC；或CFSVPGHDIVC；或CTPMSLSLSEC；或CYTYPLGWHIC人工合成具有腫瘤靶向性的多肽。

中國專利申請號02149419.3公開了一種癌胚抗原特異性結合肽及其與TNF-α的融合蛋白主要是通過噬菌體隨機展示肽庫篩選出與癌胚抗原特異性結合的結合肽，這些結合肽可以用作癌胚抗原陽性腫瘤導向治療藥物的載體。

發明內容

本發明通過噬菌體隨機多肽文庫體內篩選與肺癌組織特異結合的多肽，制備肽類肺癌早期診斷和治療試劑。該多肽與生物高分子材料聚乳酸包合的抗腫瘤藥物多西紫杉醇鏈接后，制備的新型靶向抗腫瘤藥物。本發明的多肽可以很好地靶向腫瘤細胞，而且將其作為靶向劑可以對腫瘤顯像和治療起到積極。