[發明專利]一種2,6-二取代噠嗪酮類化合物及其應用

無效

• 申請號: 201310257896.7
• 申請日: 2013-06-25
• 公開（公告）號: CN103288745A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 習保民;王純葉;江振洲;陳望忠;龐建新;陳文華;謝寶平;曹瑩
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07D237/22
• 分類號: C07D237/22;A61K31/501;A61P13/08;A61P9/12;A61P15/10
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所 44244
• 代理人: 胡濟元

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及雜環化合物，具體涉及含氧的1,2-二嗪環雜環化合物。

背景技術

α₁-腎上腺素受體（簡稱α₁-AR）拮抗劑臨床上主要用于治療高血壓和良性前列腺增生（Benign?Prostatic?Hyperplasia，簡稱BPH）及下泌尿通路疾?。╨ower?urinary?tract?symptoms，簡稱LUTS）。其治療高血壓的作用機制為α₁-AR拮抗劑阻斷血管平滑肌突出后膜的α₁受體，使血管擴張，外周血管阻力下降及回心血量減小，從而降低收縮壓和舒張壓。BPH可引起尿道梗阻（BPO）和下泌尿通路癥狀（LUTS），α₁-AR拮抗劑可拮抗前列腺平滑肌收縮，部分緩解BPO癥狀，同時，α₁-AR拮抗劑可拮抗膀胱平滑肌的收縮，改善LUTS病人的排尿困難、尿潴留或充溢性尿失禁等后尿道梗阻癥狀。近年來對α₁-AR拮抗劑的研究開發越來越受到人們的重視。

本發明人習保民等將苯(氧)乙胺和苯氧烷氨分別與噠嗪酮的2位和5位/6位相連，設計合成30種2,6-二取代-2H-噠嗪酮類化合物，并使用離體大鼠肛尾肌法研究發現此類化合物顯示出抑制α₁-腎上腺素受體效果(有機化學，2006,26,11,1576-1583)。但是，上述2,6-二取代-2H-噠嗪酮類化合物抑制α₁-腎上腺素受體的效果仍不夠理想。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種2,6-二取代噠嗪酮類化合物，該化合物抑制α₁-AR的效果顯著提高。

本發明解決上述問題的技術方案是：

一種2,6-二取代噠嗪酮類化合物，該化合物的化學結構式如下式（Ⅰ）所示：

上式（Ⅰ）所示化合物為6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-噠嗪酮。

本發明所述的2,6-二取代噠嗪酮可以由6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-噠嗪酮和1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪反應得到，具體制備方法的反應式如下述反應式（Ⅱ）所示：

上式（II）中，6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-噠嗪酮可以由反應式（III）所示方法合成：

上式（III）中，1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪可以由反應式（IV）所示方法合成：

本發明所述化合物對α₁-腎上腺素受體具有拮抗作用，可用于制備抗良性前列腺增生（BPH）、抗高血壓和治療男性性功能障礙的藥物。所述的藥物可以是本領域常用的口服劑型，如，膠囊（硬膠囊、軟膠囊）、片劑（素片、糖衣片、薄膜衣片）或丸劑（微丸、滴丸）。

下面將通過動物實驗進一步說明2,6-二取代噠嗪酮的抑制α₁-腎上腺素受體作用的有益效果。

一、拮抗活性測試

雄性大鼠肛尾肌上富含α₁-AR，選擇性α₁-AR激動劑如新福林，甲氧胺等，能使其產生依賴性的收縮反應。而選擇性α₁-AR拮抗劑如哌唑嗪，柯南次堿等，則能競爭性地對抗這一作用，受試藥物如果具有α₁-AR激動或阻滯作用，則可產生類似新福林或哌唑嗪的作用。同時，肛尾肌在離體情況下，成活時間較長，對藥物反應的可重復性也較好。因此本試驗研究藥物對α₁-AR的拮抗作用，選用大鼠肛尾肌作為試驗標本。

本文對合成的化合物進行了活性測試，測定它們的拮抗活性以pA₂值表示（pA₂值：拮抗參數，它是指劑量比為2時競爭性拮抗藥物濃度的負對數值。pA₂值越高，表明拮抗α₁-AR受體的能力越強）。