[發(fā)明專(zhuān)利]一種漢奇酯衍生物及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310256399.5
• 申請(qǐng)日: 2013-06-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103319465A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李敏峰;馬素芳;龔兵;何蘭
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/06;C07D405/04;C09K11/07;G01N21/64
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于雜環(huán)有機(jī)化合物領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶衍生物及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

一氧化氮分子（NO）作為生物體內(nèi)一種重要的信使分子和神經(jīng)調(diào)質(zhì),參與了調(diào)控多個(gè)系統(tǒng)的生理功能。已有證據(jù)顯示一氧化氮也與多種疾病，如糖尿病、帕金森癥和阿茲海默癥等有關(guān)。因此NO供體藥物作為潛在的心血管、抗腫瘤、新型抗炎和抗阿爾茲海默病藥物，引起了廣泛的關(guān)注。然而NO作為氣體自由基在生物體內(nèi)極不穩(wěn)定，因此在生物體內(nèi)檢測(cè)NO的方法一直是相關(guān)研究的一個(gè)的熱點(diǎn)、難點(diǎn)。NO是自由基性的氣體分子，能與其他物質(zhì)快速結(jié)合而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，其在生物體能快速擴(kuò)散并與其他生物體結(jié)合，因此，需要有快速檢測(cè)NO的方法。目前NO的檢測(cè)方法有熒光法、電化學(xué)法、化學(xué)發(fā)光法等，其中熒光法靈敏度高、簡(jiǎn)單易行，效果最好。

“熒光探針”一般是指能選擇性地與其它特定物質(zhì)相互作用而使其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致其熒光性質(zhì)（強(qiáng)度、激發(fā)/發(fā)射波長(zhǎng)或熒光壽命等性質(zhì)）發(fā)生改變的化合物，即在一定條件下能對(duì)特定物質(zhì)發(fā)生特異性熒光響應(yīng)的化合物。利用這一性質(zhì)，可通過(guò)熒光檢測(cè)方法對(duì)特定物質(zhì)進(jìn)行定性、定量的研究。目前應(yīng)用最為廣泛、備受關(guān)注的一類(lèi)NO熒光分子探針鄰苯二胺類(lèi)，由于受自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)理的限制，仍然存在許多諸如靈敏度受介質(zhì)pH的影響、自氧化現(xiàn)象的存在，特異性不夠高等問(wèn)題，使其使用受到限制。其他熒光探針如丹磺酰銅配合物、硼二吡咯甲基衍生物、二氯熒光素等，存在有制備困難、會(huì)對(duì)生物體造成損傷等不足之處，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍致力研究更靈敏且更易于制備的熒光探針。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提出一種“漢奇酯衍生物”，可實(shí)現(xiàn)選擇性地與一氧化氮相互作用，發(fā)生結(jié)構(gòu)變化（分子結(jié)構(gòu)的芳構(gòu)化），從而導(dǎo)致其熒光性質(zhì)變化（例如熒光發(fā)射強(qiáng)度增強(qiáng)）。

本發(fā)明的另一目的是提出所述漢奇酯衍生物的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提出漢奇酯衍生物與NO反應(yīng)的產(chǎn)物。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提出漢奇酯衍生物作為熒光探針的應(yīng)用。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案為：

一種漢奇酯衍生物，其具有如式I的結(jié)構(gòu)式：

I式中，R1=-CO₂Me、-CO₂Et、F、Cl、Br或CN；

R₂=熒光染料分子；

R₃=H、Bn、Ph、Me、Et、Pr、i-Pr或CN。

其中，所述熒光染色分子選自下組中的一種：

優(yōu)選地，所述漢奇酯衍生物為

本發(fā)明提出的漢奇酯衍生物與NO反應(yīng)得到的產(chǎn)物。

一種制備漢奇酯衍生物的方法，基于sonogashira反應(yīng)，其包括步驟：

1)以7-羥基香豆素香豆素衍生物為起始原料，在七號(hào)位引入烷基基團(tuán)；

2）三號(hào)位引入鹵素基團(tuán)；

3）在有鈀/銅催化劑存在條件下引入1,4二氫吡啶環(huán)，取代鹵素基團(tuán)。

或，本發(fā)明提出的制備方法包括步驟：

以帶有苯環(huán)的醛為起始原料，通過(guò)碘代物和端基炔烴的偶聯(lián)，引入1,4-二氫吡啶環(huán)；或醛發(fā)生Hantzsch反應(yīng)引入1,4-二氫吡啶環(huán)。

以所得產(chǎn)物為式II化合物為例，其合成路線為：

合成得到的7-MC-DHP與NO反應(yīng)為

上述路線中NO探針的結(jié)構(gòu)式如式7-MC-DHP。而7-MC-1、7-MC-2均為香豆素類(lèi)熒光劑，它們實(shí)際上是NO探針7-MC-DHP的前體，在結(jié)構(gòu)上與7-MC-DHP具有一定的共同點(diǎn)。7-MC-Py為NO探針7-MC-DHP與NO作用后生成的產(chǎn)物，是具有極強(qiáng)熒光的香豆素類(lèi)熒光劑。

或，合成產(chǎn)物為7-OMe-3d時(shí)，合成路線為式（3）:

本發(fā)明提出的漢奇酯衍生物作為NO熒光探針的應(yīng)用。

所述應(yīng)用是將所述漢奇酯衍生物在pH值4-9條件下，與NO反應(yīng)，得到產(chǎn)物，在紫外光照射下發(fā)出熒光。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的pH值為6.5-7.5。因?yàn)闊晒馓结樁嘤糜谏矬w內(nèi)自由基NO的檢測(cè)，本優(yōu)選pH值適用于對(duì)生物體的檢測(cè)。

其中，所述反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自乙腈、乙醇、二甲基亞砜、二氯甲烷中的一種。

本發(fā)明的有益效果在于：