[發明專利]3,4?二氫?1H?苯并[c][1,2]噁硼酸類化合物或其可藥用鹽及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310255991.3
• 申請日: 2013-06-25
• 公開（公告）號: CN104250257B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發明（設計）人: 孫興義;呂茂云;楊飛;仝朝龍
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫藥科技有限公司;江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07F5/04;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種新的3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸類化合物或其可藥用鹽及其制備方法，含有該化合物或其可藥用鹽的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為c-Met蛋白激酶抑制劑的用途。

背景技術

肝細胞生長因子(簡稱“HGF”)，亦稱離散因子(Scatter factor，SF)，是誘導細胞有絲分裂、組織生命活動的多效生長因子，能增強癌的生長。而且，HGF還能由各種信號通路通過刺激細胞的運動性和浸潤來促進轉移。為了產生這些細胞效應，它必須通過與其結合的受體才能發生作用，參見Maggiora等人,J.Cell.Physiol.,173:183-186,1997。

肝細胞生長因子受體(簡稱“HGFR”，又稱“c-Met”)是一種受體型酪氨酸激酶。糖基化的成熟受體的分子量為190kD，是一個由50kD的胞外α亞單位與145kD的跨膜β亞單位借助二硫鍵相連的異二聚體(M Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6379-6383,1987)。已有報道指出，在胰腺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌、食道癌等各種腫瘤中，c-Met均有過量表達的情況(參見Christine T.T.等人,Oncology Reports,5:1013-1024,1998)。一般認為，在上述腫瘤細胞中，高表達的c-Met與惡性腫瘤的多種特征密切相關(包括異常增殖、浸潤或轉移功能亢進)。在HGF的介導下，c-Met細胞內區域的酪氨酸殘基自身磷酸化，激活調節細胞增殖的相關信號通路，促進癌細胞的生長。

另外，有報道指出，c-Met在血管內皮細胞中也有表達，c-Met通過促進血管內皮細胞的增殖及遷移，實現對腫瘤血管生成過程的調節(Advance in Cancer Research,67:257-279,1995)。

因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望用作抗腫瘤劑、血管生成抑制劑或癌細胞轉移抑制劑。

RTKs的另一個重要成員是血管內皮生長因子受體(VEGFR)。VEGFR與血管生成過程直接相關，它能夠誘導內皮細胞的增殖和遷移，促進毛細血管生成，形成超滲透不成熟的血管網絡，為腫瘤生長提供營養。除了促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在腫瘤細胞內直接通過pro-survival機制促進腫瘤生長。通過研究發現VEGFR在各種惡性實體腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有過量表達，因此通過抑制VEGFR活性而實現抑制腫瘤生長對于腫瘤治療具有重大的應用價值。

已有文獻報道，靶向HGF或c-Met的生物制劑，如核酶、抗體和反義RNA等能抑制腫瘤生成(參見Stabile等人,Gene Therapy,11:325-35,2004和Genentech U.S.Pat.No.6,214,344,2001)。HGF拮抗肽NK4通過阻斷HGF-HGFR相互作用，抑制癌細胞的浸潤，阻礙腫瘤血管生成(British Journal of Cancer,84:864-873,2001和Cancer Sci.,94:321-327,2003)。但多肽類物質因分子量大，生物利用度差等方面的原因，開發成藥的難度較大。因此，迫切需要開發新一類活性高，毒性低的小分子c-Met抑制劑。到目前為止，一系列專利已公開報道關于小分子c-Met抑制劑的用途，其中包括大體積疏水基團取代衍生物(參見專利WO 2006116713和WO 2005117867等)。

如上所述，抑制c-Met信號通路是腫瘤治療的重要策略。目前有許多選擇性c-Met抑制劑處于不同研發階段，Sugen公司研發的一系列小分子化合物可以在納摩爾水平上選擇性地抑制c-Met激酶活性(WO2005004607、WO2005004808、WO2005005378及WO2005010005)，Amgen公司的化合物AMG-208處于一期臨床研究(WO2008008539、WO2009091374)，SGX公司的SGX126由于腎臟毒性而終止了一期臨床研究(WO2008051808)，強生公司的化合物JNJ-38877605(WO2007075567)以及輝瑞公司的PF-04217903(US2007265272)均進入了一期臨床研究；然而現階段仍無小分子c-Met蛋白激酶抑制劑上市使用。

發明內容