[發(fā)明專(zhuān)利]地奧司明的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310255497.7
• 申請(qǐng)日: 2013-06-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104250276A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏時(shí)川
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都華康生物工程有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H17/07
• 分類(lèi)號(hào): C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 成都蓉信三星專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 51106
• 代理人: 涂鳳霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物制備，特別涉及一種地奧司明的制備方法。

背景技術(shù)

地奧司明，英文名Diosmin，又名香葉木甙，，分子式：C28H32O15，分子量:：608.54，地奧司明是一種黃酮類(lèi)藥物，臨床上用于慢性靜脈功能不全，如靜脈曲張，下肢潰瘍等。地奧司明的生產(chǎn)主要是以天然提取藥物橙皮甙為原料，經(jīng)過(guò)化學(xué)合成而來(lái)。

現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法一般有以下幾種：

①橙皮甙——乙酰基保護(hù)的橙皮甙——溴水氧化反應(yīng)——水解——地奧司明。

②橙皮甙——固體堿除水——碘取代反應(yīng)——嗎啉脫碘反應(yīng)——地奧司明。

③橙皮甙——高沸點(diǎn)溶劑脫水（或使用設(shè)備脫水）——碘取代反應(yīng)——堿水解——地奧司明。

方法①工藝線路長(zhǎng)，反應(yīng)復(fù)雜，相關(guān)雜質(zhì)難于控制，收率低，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)難度高。方法②中加入固體堿，反應(yīng)速度降低，同時(shí)造成產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)難于控制，影響了產(chǎn)品純度。方法③中主要輔料碘的用量較大，由于碘的價(jià)格較高，造成地奧司明生產(chǎn)成本高，沒(méi)有成本優(yōu)勢(shì)，而且后期碘回收操作危險(xiǎn)，環(huán)境污染嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就在于提供一種地奧司明的制備方法，該地奧司明的制備方法成本低，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種地奧司明的制備方法，包括以下步驟：

①將橙皮甙加入吡啶和二甲亞砜的混合溶劑中，再加入碘化鉀與硫酸進(jìn)行脫氫反應(yīng)，得反應(yīng)中間產(chǎn)物；

②向反應(yīng)中間產(chǎn)物中加入含氫氧化鈉的甲醇溶液進(jìn)行反應(yīng)；

③然后加酸調(diào)PH值，靜置析晶，得地奧司明。

作為優(yōu)選，所述步驟①中反應(yīng)溫度為70—120℃，反應(yīng)時(shí)間為3—6小時(shí)。

作為優(yōu)選，所述步驟①中橙皮甙重量：吡啶體積：二甲亞砜體積=1：2?-?5：?2?-?5，橙皮甙重量：碘化鉀重量=1：?0.003?-?0.01，橙皮甙重量：硫酸體積=20：1；所述重量單位為克，體積單位為毫升。

作為優(yōu)選，所述步驟②中含氫氧化鈉的甲醇溶液體積量：橙皮甙重量為5?-?8：1；所述含氫氧化鈉的甲醇溶液中氫氧化鈉含量為1.2?-?1.8mol/l。

作為優(yōu)選，所述步驟②反應(yīng)溫度為50?-?80℃。

作為優(yōu)選，所述步驟③中加鹽酸，PH調(diào)至5-6。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本方法與背景技術(shù)中加入碘進(jìn)行脫氫的方法，由于該方法采用過(guò)量地加入碘，而碘的價(jià)格較高，因此造成地奧司明生產(chǎn)成本居高不下，在國(guó)際上沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。而且后期廢碘回收操作危險(xiǎn)，環(huán)境污染嚴(yán)重。本發(fā)明改用碘化鉀，用量減少，而且價(jià)格相對(duì)碘要便宜，成本優(yōu)勢(shì)較大，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理圖。

具體實(shí)施方式

附圖1為本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理圖。

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明

實(shí)施例1：

在回流反應(yīng)釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亞砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化鉀0.3克、5毫升硫酸，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)，減壓回收有機(jī)溶劑，濃縮至稠膏，然后加入500毫升含氫氧化鈉1.2mol/L的50%（體積百分比）的甲醇溶液，加熱至50℃，攪拌使溶解完全，用濾紙過(guò)濾除去不溶解的雜質(zhì)，濾液加鹽酸酸化至PH值5，靜置析晶3小時(shí)，收集結(jié)晶，水洗干燥得87克地奧司明。

實(shí)施例2：

在回流反應(yīng)釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亞砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化鉀0.5克、5毫升硫酸,加熱回流反應(yīng)5小時(shí),減壓回收溶劑,濃縮至稠膏,然后加入500毫升含氫氧化鈉1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加熱至50℃，攪拌溶解完全，用濾紙過(guò)濾除去不溶解的雜質(zhì)，濾液加鹽酸酸化至PH值5，靜置析晶3小時(shí)，收集結(jié)晶，水洗干燥得88克地奧司明。

實(shí)施例3：

在回流反應(yīng)釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亞砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化鉀0.8克、5毫升硫酸，加熱回流反應(yīng)4小時(shí)，減壓回收有機(jī)溶劑，濃縮至稠膏，然后加入500毫升含氫氧化鈉1.2mol/L的60%的甲醇溶液，加熱至50℃，攪拌溶解完全，用濾紙過(guò)濾除去不溶解的雜質(zhì)，濾液加鹽酸酸化至PH值6，靜置析晶3小時(shí)，收集結(jié)晶，水洗干燥得90克地奧司明。

實(shí)施例4：