[發(fā)明專利]SIRT2抑制劑在制藥中的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310254497.5
• 申請日: 2013-06-24
• 公開（公告）號: CN103393683A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設計）人: 寧光;建方方;王曉;周麗斌
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61P3/10;A61P5/48
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及SIRT2抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應用和在制備抑制胰島素分泌的藥物中的應用。?

背景技術(shù)

糖尿病是嚴重危害人類健康的主要慢性疾病之一，目前全球糖尿病患者的數(shù)量約為2億4千萬，且患病率仍在增加，其中2型糖尿病患者占90%-95%。2型糖尿病患者如果血糖情況控制不理想，比較容易受到糖尿病多種并發(fā)癥的騷擾，患者會出現(xiàn)雙目失明、尿毒癥、肢體殘疾及心腦血管疾病。所以2型糖尿病及其并發(fā)癥嚴重危害人類健康，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。?

2型糖尿病的胰島功能紊亂是其發(fā)生和發(fā)展過程中的重環(huán)節(jié)，因此對胰島功能調(diào)節(jié)機制的研究及保護因子的尋找不僅對深入了解2型糖尿病的發(fā)病過程有重要意義，而且對于該疾病的預防和治療也具有實際意義。?

Sirtuin家族7個成員中，已有文獻報道SIRT1、3、4和胰島功能相關(guān)，參與調(diào)控胰島素分泌，在肝臟中，SIRT2能夠去乙酰化磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate?carboxykinase,PEPCK），抑制PEPCK通過泛素-蛋白酶體途徑的降解，增加其穩(wěn)定性，促進糖異生，參與調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)。在胰島細胞中，SIRT2是否參與調(diào)節(jié)胰島素分泌過程尚未有文獻報道細胞。人類的SIRT2基因定位于第19號染色體（19q13.2），基因組序列長度約為15.6kb，有三個剪接變異體。轉(zhuǎn)錄為長約2.0kb的mRNA，編碼一種含有389個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，分子量為35.5kDa。SIRT2具有NAD+依賴性的去乙酰化酶活性，并且高度保守。在哺乳動物中，SIRT2蛋白在各個組織中廣泛表達，在腦組織及脂肪組織中表達豐度較高；在細胞中，SIRT2主要位于細胞漿。?

2007年science的一篇文章中Tigao等從200多個復合物中篩選出了SIRT2的特異抑制劑AGK2，其分子式如下：?

AGK2對SIRT2的IC₅₀是3.5μmol/L,而濃度>40μmol/L時，才能對SIRT1、SIRT3產(chǎn)生微弱的抑制作用，因此，AGK2是SIRT2相對特異的抑制劑。?

關(guān)于SIRT2與胰島素分泌關(guān)系的研究目前尚沒有文獻報道，而SIRT2抑制劑AGK2對胰島素分泌的影響及治療也沒有相關(guān)的報道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供SIRT2抑制劑在制藥中的應用。?

本發(fā)明涉及SIRT2抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應用。?

本發(fā)明涉及SIRT2抑制劑在制備抑制胰島素分泌的藥物中的應用。?

大量的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種乙酰基轉(zhuǎn)移酶和去乙酰化酶在大鼠胰島及MIN6細胞有表達，HDAC抑制劑NAM、TSA參與調(diào)節(jié)胰島素分泌的不同環(huán)節(jié)，表明乙酰化對胰島素分泌有重要的調(diào)節(jié)作用。PCR結(jié)果顯示：大鼠胰島和MIN6細胞SIRT2mRNA表達水平均較高，提示其可能對β細胞功能、胰島素分泌有重要的調(diào)節(jié)作用。SIRT2的特異抑制劑AGK2，使得其成為SIRT2功能研究的有利工具，通過AGK2對大鼠胰島細胞的作用的研究，得到SIRT2的抑制劑AGK2是否對胰島素分泌的影響的結(jié)論，從而為治療2型糖尿病提供更為豐富的理論依據(jù)。?

本研究結(jié)果顯示用AGK2處理胰島，其特異底物α-tubulin乙酰化水平升高，說明AGK2確實能夠抑制胰島SIRT2的活性，有利于其對胰島功能研究的進一步開展。然后再進一步，通過AGK2對大鼠胰島葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）的急性作用測試、不同濃度的AGK2對胰島素分泌的影響測試、在不?同葡萄糖濃度下AGK2對胰島素分泌的影響測試及AGK2對高濃度葡萄糖誘導的胰島素高分泌的急性作用的測試實驗，得到了SIRT2抑制劑AGK2能明顯的抑制GSIS，而且濃度為0.5μmol/L的AGK2已經(jīng)能夠抑制胰島素分泌了，為制備治療2型糖尿病的藥物提供了確切的實驗數(shù)據(jù)。?

本發(fā)明的有益效果為：?

1、SIRT2抑制劑AGK2能有效抑制葡萄糖濃度為5.6mmol/L以上的胰島素分泌；在16.7mmol/L葡萄糖濃度下，0.5μmol/L的AGK2已經(jīng)能夠抑制胰島素分泌，而且隨著AGK2濃度的增加，其對胰島素分泌的抑制作用也越明顯，所以，AGK2可以用在2型糖尿病的治療藥物中。2、SIRT2抑制劑AGK2在抑制胰島素分泌方面效果顯著，所以該抑制劑可以用在制備抑制胰島素分泌的藥物中。3、為臨床上更合理的使用AGK2提供更多的科學依據(jù)。?

附圖說明