[發明專利]佐米曲普坦及其制備方法

有效

• 申請號: 201310251303.6
• 申請日: 2013-06-24
• 公開（公告）號: CN103275075A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 趙東明;方專;王敬;江威;張蓮蓮;董國明
• 申請（專利權）人: 成都天臺山制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;A61K31/4178;A61P25/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.制備佐米曲普坦的方法，其包括以下步驟：

(1)使(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇在有機溶劑中在堿性試劑存在下與三光氣反應，經環合得到(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；

(2)使(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮在溶劑中在催化劑存在下氫化還原，得到(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；

(3)使(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮在酸性溶液中在重氮化試劑存在下進行重氮化反應，得到(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮；

(4)使(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮與4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙縮丁醛反應生成佐米曲普坦。

2.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(1)中，所述有機溶劑例如可以是選自下列的一種或多種：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；氯代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙基醚；酮溶劑如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基異丙基酮，和其他高級酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高級醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；脂肪烴例如己烷、庚烷、戊烷；或它們的混合物。

3.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(1)中，所述堿性試劑可以是選自下列的一種或多種無機堿：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。在一個實施方案中，所述無機堿是氫氧化鉀。

4.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(1)中，在所述無機堿添加的同時還添加有選自下列一種或多種有機堿：三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺。

5.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(1)基本上是照如下方式進行的：將(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇加至有機溶劑乙酸乙酯中，冷卻至0℃以下，滴加包含無機堿和有機堿的水溶液；加完堿性試劑后，分批加入三光氣，加完后使其自然升溫至35～45℃，攪拌至反應完畢；用飽和Na₂CO₃溶液調pH=8，分液，收集有機相，水相用反應有機溶劑提取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，濾過，將濾液減壓濃縮，冷卻，析出結晶，濾出固體，干燥，即得。

6.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(2)中：

所述溶劑例如可以是選自下列的一種或多種：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；氯代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙基醚；酮溶劑如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基異丙基酮，和其他高級酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高級醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；脂肪烴例如己烷、庚烷、戊烷；或它們的混合物；

所述催化劑例如可以是選自下列的催化劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、鈀/炭。在一個實施方案中，所述的催化劑是鈀/炭；

所述步驟(2)基本上是照如下方式進行的：使(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮加入到氫化反應釜中，再加入用溶劑稀釋的催化劑，通入氫氣使進行還原反應至完全，濾取反應液，減壓濃縮以除去水分，再用無水乙醇重結晶，濾取固體，干燥，即得。

7.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(3)中，

所述酸性溶液選自鹽酸、硫酸、硝酸；

所述重氮化試劑是亞硝酸鈉和氯化亞錫；

所述步驟(3)基本上是照如下方式進行的：在冷卻狀態下，將(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮添加至經冷卻的酸性溶液中，加入亞硝酸鈉的水溶液；將用酸性溶液制成的氯化亞錫溶液滴加到上述(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮溶液中，升溫至室溫并攪拌使反應完全，減壓濃縮，得到包含(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮的濃縮液直接用于下一步反應。