[發明專利]一種米格列奈鈣的制備方法

有效

• 申請號: 201310250780.0
• 申請日: 2013-06-24
• 公開（公告）號: CN103450069A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 呂存琴;郭永;晉春;楊國臣;孟雙明;劉建紅;沈臘珍
• 申請（專利權）人: 山西大同大學
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

技術領域

本發明涉及有機合成與多相不對稱催化領域，具體而言，是一種治療II型糖尿病的藥物米格列奈鈣的制備方法。?

背景技術

米格列奈鈣，化學名為(2S)-2-芐基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸鈣二水合物，是由日本Kissei制藥公司研制的ATP依賴型鉀離子通道阻滯劑，用于治療II型糖尿病。米格列奈鈣是苯丙氨酸的衍生物，其作用機制類似磺酰脲。起效快，半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續降糖引發的血糖過低，具有“體外胰腺”的美稱。

文獻專利US6133454、WO9832727、WO9901430報道了米格列奈鈣的制備方法主要的合成路線如下：

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上述路線得到的游離酸和氯化鈣水溶液成鹽，即得到目標產品，該制備方法的原料之一(S)-2-芐基丁二酸3的合成是簡化米格列奈鈣制備方法的關鍵。在以往的研究中，(S)-2-芐基丁二酸3的合成需要如下繁瑣的步驟：

步驟1.亞芐基丁二酸的合成

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在惰性氣體保護下，在含金屬鈉的無水乙醇中，苯甲醛與丁二酸二乙酯反應制備亞芐基丁二酸。

步驟2.芐基丁二酸的合成

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將亞芐基丁二酸投入反應容器中，Pd/C作催化劑，常壓下加氫制備外消旋的芐基丁二酸。

步驟3.(S)-2-芐基丁二酸的合成

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(R)-1-苯乙胺作拆分劑，將步驟2中所得的外消旋的芐基丁二酸進行拆分，來獲得(S)-2-芐基丁二酸3。

由此可見，現有技術中，(S)-2-芐基丁二酸的制備反應需要三步以上，反應步驟多、收率低、難以工業化生產，且必須以犧牲(R)-1-苯乙胺來獲得手性產物，手性量沒有增加，不經濟。

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發明內容

本發明的目的是提供一種米格列奈鈣的制備方法，該方法能夠減少反應步驟、縮短反應時間、提高米格列奈鈣的手性純度。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：

一種米格列奈鈣的制備方法，包括步驟：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛為原料，在乙醇鈉溶液中發生反應，然后在多相不對稱催化劑Ru-SBA-16作用下，不對稱加氫得(S)-2-芐基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-芐基丁二酸與全氫化異吲哚反應生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈與氯化鈣絡合制成目標化合物米格列奈鈣。

步驟（Ⅰ）?合成(S)-2-芐基丁二酸的具體步驟是：

攪拌下，惰性氣體氛圍中，在金屬鈉的無水乙醇中，將1:?1混合的苯甲醛與丁二酸二乙酯加入反應器中反應生成亞芐基丁二酸，反應畢，加入不對稱催化劑Ru-SBA-16，常溫下通入氫氣；反應畢，過濾，催化劑回收，濾液經鹽酸酸化后濃縮結晶，得(S)-2-芐基丁二酸。

作為優選的方案，步驟（Ⅰ）中所用的惰性氣體為氮氣或氬氣。

作為優選的方案，步驟（Ⅰ）中所述金屬鈉與丁二酸二乙酯及苯甲醛的摩爾比為0.1~0.5:?1:?1。

步驟(Ⅰ)中所用的亞芐基丁二酸與Ru-SBA-16的質量比為1:?0.1~0.02，與中心金屬釕的比為1:?200~1000。

步驟（Ⅱ）合成米格列奈的具體步驟是：