[發(fā)明專利]甘草酸在制備減輕馬來酸蘇尼替尼心臟毒性藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310249431.7
• 申請日: 2013-06-22
• 公開（公告）號: CN103285020A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何俏軍;楊波;羅沛華;楊曉春;王金成;朱虹;應(yīng)美丹
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P39/02;A61P9/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物用途，涉及天然植物提取物甘草酸在制備減輕馬來酸蘇尼替尼引起的心臟毒性藥物中的用途。

背景技術(shù)

馬來酸蘇尼替尼屬小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），具有抗瘤譜廣，抗瘤作用強(qiáng)等特點(diǎn)，在臨床上廣泛用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）等腫瘤等多種惡性腫瘤。馬來酸蘇尼替尼不良反應(yīng)較多，最嚴(yán)重的是劑量依賴性心臟毒性，在馬來酸蘇尼替尼的臨床使用中發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致病人心肌炎、缺血性心力衰竭等劑量依賴性心臟毒性，不僅影響了患者的生存質(zhì)量，而且嚴(yán)重限制了它的臨床使用。目前對馬來酸蘇尼替尼缺乏有效的保護(hù)劑，因此，開發(fā)新型的心臟毒性保護(hù)劑對馬來酸蘇尼替尼的臨床應(yīng)用非常有現(xiàn)實(shí)意義。

甘草酸臨床上被廣泛用于治療各種急慢性肝炎、支氣管炎和艾滋病。但至今尚沒有其在對馬來酸蘇尼替尼所致心臟毒性的保護(hù)作用方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種甘草酸組合物在制備減輕馬來素蘇尼替尼心臟毒性的藥物中的應(yīng)用。甘草酸（Glycyrrhizic?Acid，GA），化學(xué)名(2R,3R)-3,5,7-三羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)苯并二氫吡喃-4-(3?beta)-30-羥基-11,30-二氧代齊墩果-12-烯-3-基2-O-beta-D-葡萄糖醛酸-alpha-D-葡萄糖醛酸苷（分子量822.92，分子式C₄₂H₆₂O₁₆），馬來酸蘇尼替尼的化學(xué)名N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1,2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺?(2S)-羥基丁二酸鹽（分力量532.56，分子式C22H27FN4O2.C4H6O5）。所述組合物由馬來酸蘇尼替尼與甘草酸按劑量比為1:2.5、1:5、1:10、1:20、1:40、1:80、1:160組合，即甘草酸25?mM或50?mM先作用24小時(shí)，再分別與0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10?mM馬來酸蘇尼替尼共同作用48小時(shí)。

所述馬來酸蘇尼替尼與甘草酸體內(nèi)ICR小鼠模型劑量比例為10:1，甘草酸10?mg/kg/天預(yù)給藥四天，再給予馬來酸蘇尼替尼100?mg/kg/天。

所述的甘草酸與藥學(xué)上可接受的輔料制備的藥物制劑形式為固體制劑或液體制劑，包括貼劑、軟膏劑、凝膠劑、軟膠囊劑、栓劑、口服固體制劑、口服液體制劑、注射液、凍干粉針劑或大輸液劑型。

本發(fā)明經(jīng)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究證明，甘草酸對馬來酸蘇尼替尼所誘導(dǎo)的心臟毒性有顯著的保護(hù)效果。甘草酸可以用于預(yù)防和減輕馬來酸蘇尼替尼的心臟毒性，改善馬來酸蘇尼替尼用藥后的心臟功能，從而擴(kuò)大馬來酸蘇尼替尼的臨床應(yīng)用。

本發(fā)明通過甘草酸（GA）預(yù)保護(hù)后與馬來素蘇尼替尼（Sunitinib）聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到制備保護(hù)馬來酸蘇尼替尼心臟毒性的藥物的目的。在細(xì)胞水平上，甘草酸能顯著逆轉(zhuǎn)由馬來酸蘇尼替尼抑制的大鼠原代心肌細(xì)胞生長。在動物水平上，甘草酸能顯著逆轉(zhuǎn)由馬來酸蘇尼替尼所致的心臟毒性。本發(fā)明的意義在于提供了一種有效的抗馬來酸蘇尼替尼心臟毒性的保護(hù)劑，從而擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，減輕腫瘤患者由于馬來酸蘇尼替尼使用帶來的心臟毒性作用。

目前臨床尚未有較好的藥物以拮抗馬來酸蘇尼替尼心臟毒性，同時(shí)也未見相關(guān)的研究發(fā)明。本發(fā)明提供了馬來酸蘇尼替尼心臟毒性的保護(hù)劑。

附圖說明

圖1為甘草酸（GA）對馬來酸蘇尼替尼（Sunitinib）引起ICR小鼠死亡的保護(hù)作用。

圖2為甘草酸（GA）對馬來酸蘇尼替尼（Sunitinib）引起ICR小鼠體重下降的保護(hù)作用。

圖3為ICR小鼠用藥后，對照組、單用甘草酸（GA）、單用馬來酸蘇尼替尼和甘草酸聯(lián)合馬來酸蘇尼替尼用藥組的小鼠心臟圖片、心臟重量。

圖4A和圖4B為利用生物記錄儀記錄，檢測甘草酸（GA）對馬來酸蘇尼替尼（Sunitinib）ICR小鼠心臟毒性的保護(hù)作用的效果圖。

圖5為利用全自動血液生化儀檢測心肌酶譜（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH），考察甘草素（GA）對馬來酸蘇尼替尼（Sunitinib）ICR小鼠心臟毒性的保護(hù)作用的效果圖。

圖6為甘草酸（GA）對馬來酸蘇尼替尼（Sunitinib）引起ICR小鼠心臟毒性保護(hù)作用的心臟病理組織切片。

具體實(shí)施方式

????本發(fā)明結(jié)合附圖和實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例1：