[發明專利]一種4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法

無效

• 申請號: 201310248776.0
• 申請日: 2013-06-21
• 公開（公告）號: CN103288748A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 唐川
• 申請（專利權）人: 四川鉑瑞生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 吳彥峰

技術領域

本發明屬于醫藥品領域，尤其涉及一種4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法。

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背景技術

替卡格雷是一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor?2,?P2)亞型P2Y12，不需要代謝激活，對二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。其中，4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶是用作替卡格雷的關鍵中間體。

????4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法中現在常用的技術方案為以4,6-二羥基-2-巰基嘧啶為原料，先后進行溴丙烷烷基化、硝酸硝化、PCl₅氯代、Fe/HOAC還原得到，但是此技術方案中出現烷基化反應體系大、副產物太多、氯代反應進度不佳、還原后處理復雜一系列問題等。

????中國專利201210161923.6說明書公布了一種4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，依次經過溴丙烷烷基化、硝酸酸化、五氯化磷氯代和Fe還原得到。在降低生產成本和副反應上取得了進步，但依然存在烷基化反應體系大、副產物太多、氯代反應進度不佳，生產率不高等問題。

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發明內容

為解決以上技術問題，本發明提供一種成本低，烷基化反應體系小、副產品少、生產率高的4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法。

????本發明中解決以上技術問題的一種4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：包括以上步驟：

?(1)步驟一：4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶的制備

在水中加入4,6-二羥基-2-巰基嘧啶，溫度20-30℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升溫至30-40℃，恒溫反應11-13h，再冷卻至室溫，酸調pH=2-3，攪拌、過濾、烘干得?4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，其中摩爾比4,6-二羥基-2-巰基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.5-2.5：2-3，質量體積比溴丙烷：甲醇：水=1：1.5-4：8-12。

NaOH作為縛酸劑，溴丙烷作為烷基化試劑。試劑的用量減少。

(2)步驟二：4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制備

容器中加入冰醋酸和發煙硝酸，降溫至低溫，再分批加入?4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，溫度控制在-5~10℃；加畢，0~5℃反應3-5h，反應結束后，再緩慢倒入冰水中攪拌析晶，過濾、烘干得4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩爾比4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：發煙硝酸=1：2.5-4.3:4.3-8.5，質量體積比4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1:15-18。發煙硝酸作為硝化試劑，而冰醋酸則作為溶劑，以此作為溶劑，可減小反應的活性，更利于反應操作的安全性及生產化需求。分批加入4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶便于控溫，減少副產物的產生。

(3)步驟三：4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制備

容器中依次加入4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl₃、三乙胺，溫度30-40℃；加畢后溫度升至110-125℃，反應4-6h；再冷卻至室溫，倒入冰水中淬滅，加入石油醚攪拌，過濾；濾餅用石油醚淋洗一次，然后分液，水層再用石油醚萃取，合并有機層再依次用飽和NaHCO₃溶液、飽和食鹽水和水洗，用無水硫酸鎂干燥、過濾，濾餅用石油醚淋洗，有機層旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩爾比4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl₃：三乙胺=1:4.5-5.5:1.5-3，質量體積比4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：無水硫酸鎂=1:20-30：0.5-1，質量體積比4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：飽和NaHCO₃溶液：飽和食鹽水：水=1:5-10：5-10：5-10：5-10。

用POCl3作為氯代試劑，并充分考慮優化后處理方案，致使此反應更有利于工業化生產。先加入原料、縛酸劑再滴入三氯氧磷，可有效減少副產物種類及比例，大幅提高收率。

(4)步驟四：4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備