[發明專利]具有噻二唑骨架的截短側耳素類衍生物及其制備方法、應用

有效

• 申請號: 201310245894.6
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103319437A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 梁劍平;尚若鋒;郭文柱;劉宇;郝保成;王學紅;郭志庭;華蘭英;蒲秀英;幸志君
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號: C07D285/135
• 分類號: C07D285/135;A61K31/433;A61K31/454;A61K31/5377;A61K31/496;A61P31/04;A61P39/06
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

1.具有噻二唑骨架的截短側耳素類衍生物，化學結構式如I或II：

（I）

或

（II）

其中：式（I）中R₁=Cl、OCH₃或NH₂；式（II）中?=、、、、或。

2.根據權利要求1所述的具有噻二唑骨架的截短側耳素類衍生物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

步驟一、中間體22-O-（4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆體林的合成

將截短側耳素和對甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚和H₂O混合物中，然后緩慢滴加濃度為30-50wt%的氫氧化鈉溶液，加熱回流反應20-80min，生成的白色產物趁熱過濾，然后用甲基叔丁基醚和水分別洗滌所得的白色產物，干燥得到白色粉末，即為22-O-（4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆體林；

步驟二、中間體14-O-（碘乙酰基）姆體林的合成

在步驟一所得白色粉末溶于丙酮溶液中，加入稍過量KI，回流，然后過濾，濾液在室溫下直接重結晶出淡黃色的中間體14-O-（碘乙酰基）姆體林；

步驟三、中間體14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]?姆體林的合成

將2-氨基-5-巰基-1,3,4,-噻二唑溶于的NaOH中，并逐滴加入步驟二合成的14-O-（碘乙酰基）姆體林的THF溶液中，混合物在0?^oC下攪拌2-3h，減壓蒸干后，加入乙酸乙酯溶解，并用NH₄Cl洗去殘留的堿后用蒸餾水萃取，分離有機相后用無水Na₂SO₄干燥過夜，過濾后濾液用硅膠柱分離獲得中間體14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]?姆體林；

步驟四、終產物的合成

第一種情況：截短側耳素側鏈中含有苯環結構的衍生物（結構式如I）的合成

將在步驟三中合成的中間體14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]?姆體林與含氯、甲氧基或氨基取代的苯甲酸、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）和1-羥基苯并三唑（HOBt）溶于二氯甲烷（DCM）中，室溫下攪拌反應15-18h，反應后混合物先用水洗去EDCI，再用飽和的NaHCO₃溶液洗滌，除去未反應完全的羧酸，經無水MgSO4干燥后減壓蒸除DCM，目標化合物由硅膠柱分離后獲得；

第二種情況：截短側耳素側鏈中含有三級胺的衍生物（結構式如II）的合成

先用步驟三中合成的中間體14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]?姆體林與氯乙酰氯、N-甲基嗎啉在DCM中反應，生成中間體14-O-[(?2-氯乙酰基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]?姆體林，蒸干DCM后加入四氫呋喃（THF），然后加入二級胺和三乙胺或N-甲基嗎啉，在45℃的條件下反應，反應后蒸干THF，加入AcOEt后用飽和的NH₄Cl溶液洗滌，再用水萃取三次，分離有機層并用無水MgSO₄干燥過夜，過濾后濾液進行柱層析分離，即得截短側耳素側鏈中含有三級胺的衍生物，

其中，所述二級胺選擇40wt%的二甲胺水溶液、二乙胺、哌啶、吡咯烷、嗎啉或4甲基哌嗪。