[發明專利]一種喹唑啉胺鹽酸鹽穩定多晶型物的制備方法有效

申請號：	201310245210.2	申請日：	2013-06-19
公開（公告）號：	CN103333125A	公開（公告）日：	2013-10-02
發明（設計）人：	劉永江;駱宏鵬;路顯鋒;李國賢;劉秀霞;陳楊楊;金榮慶;蔣巖	申請（專利權）人：	揚子江藥業集團有限公司
主分類號：	C07D239/94	分類號：	C07D239/94
代理公司：	北京安信方達知識產權代理有限公司 11262	代理人：	牛利民;武晶晶
地址：	225321 ***	國省代碼：	江蘇;32
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種喹唑啉胺鹽酸穩定多晶制備方法
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，更具體地說，涉及一種喹唑啉胺鹽酸鹽穩定多晶型物的制備方法。

背景技術

同一種元素或化合物在不同的條件下生成結構、形態、物性完全不同晶體的現象，稱為多晶型現象。多晶型現象在有機藥物中廣泛存在，多晶型藥物的結晶多屬于分子晶格，因為工藝條件的不同而產生不同的晶型。同一種藥物由于晶型的類型和純度的差異，使得藥物的物理性質（如溶解度，溶出速率、熔點等）及穩定性（晶型及化學穩定性）可能存在顯著差異，因而對藥物的安全、有效性會產生影響。

對于存在多晶型的原料藥，制備工藝的重點是目的晶型的制備及晶型的重現性。因此，需要在工藝中考察不同的結晶條件下藥品的晶型差異。在不同的條件下，晶型易發生轉型，由此可見，工藝條件的選擇對制備純的、穩定的晶型是非常重要的，也存在十分大的難度，具體過程需要考慮工藝的難易、成本的高低以及工藝的穩定性和可行性。

式（1）化合物[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺及其可藥用的鹽適用于治療哺乳動物中的過度增殖性疾病，例如癌癥。

中國專利申請CN9610299.7公開了[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺鹽酸鹽的制備以及該化合物的應用，其全文在此引入作為參考。特別是，該化合物是酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體的抑制劑并可用來治療和預防相關的疾病，如癌癥，特別是非小細胞肺癌，如結腸直腸癌、頑固性非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神經膠質瘤、腦癌或頸部癌癥。

中國專利申請CN200480004381.5公開了一種新晶型E以及該晶型的制備方法，根據文獻，晶型E在熱力學上比多晶型A更加穩定且有比已知多晶型B更好的溶解度和溶解速率，同晶型A和晶型B相比，在藥理上也有了改進。該文獻在此引入作為參考。

晶型E[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺鹽酸鹽，在多數溶劑中都比較難溶，非常難以重結晶。而在極性較大的溶劑中，又極易轉晶。根據中國專利申請CN200480004381.5公開的晶型E的制備方法，制備得到的反應產物不能重結晶，很難制備純度較高的鹽；不利于大規模工業化生產。

發明內容

本發明人發現了一種適于工業化制備高純度喹唑啉胺鹽酸鹽穩定多晶型物即[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺鹽酸鹽多晶型E的方法，該方法具有成本較低，操作簡單，適合工業化生產的特點。

本發明的目的是提供一種制備高純度[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺鹽酸鹽多晶型E的方法。

具體地說，本發明提供了一種高純度的[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺鹽酸鹽多晶型E的制備方法，包括如下步驟：

a)將[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺在加熱的條件下溶于沸點為60-154℃的有機溶劑；

b)加熱攪拌下向步驟a)所得到的溶液中加入HCl；

c)加熱攪拌；

d)趁熱過濾或冷卻后過濾，分離并干燥沉淀出的結晶固體。

在本發明的實施方案中，制備高純度鹽酸鹽所用的[6，7-雙（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺是游離堿的形式，更優選地，采用的游離堿純度高于99.5%。

在本發明的實施方案中，步驟b)和c)中加熱的溫度分別為60-154℃，優選為70-120℃，進一步優選為75-110℃，最優選為80-110℃。

在本發明的實施方案中，步驟b)中加入的HCl可以選擇滴加氯化氫溶液或者通氯化氫氣體。

在本發明的實施方案中，步驟c)中加熱時間為0-7小時，優選為0.5-5小時，最優選為1-3小時。