[發(fā)明專利]一種抑制細胞增殖的硫酸酯化的硫酸乙酰肝素

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310245113.3
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103288981A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金磊;張攀;黃洪;馬小來;李鋰
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市海普瑞藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K31/727;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

1.一種結(jié)構(gòu)修飾的硫酸乙酰肝素，含有不同程度O-硫酸化的糖醛酸殘基和葡萄糖胺殘基。

2.權(quán)利要求1的衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)：

(Ⅰ)

??(Ⅰ)的硫酸酯化的硫酸乙酰肝素分子量Mw=27521Da，分子量分布為2196～87845Da，其中大于24000Da的組分占49.55%，小于8000Da的組分占9.05%；各雙糖分別為m₁、m₂、m₃……m_n，3<?n?<232；其中每個雙糖可能相同也可能不同，各雙糖通過糖苷鍵連接組成的序列為m₁m₂m₃……；R₁、R₂、R₆、R₇是OH、SO₃Na、SO₃H，可以相同也可以不同；R₃是SO₃Na、SO₃H、COO，可以相同也可以不同；R₄是NH、NH₂、SO₃H、SO₃Na可以相同也可以不同；若R₄是NH，則R₅為SO₃Na、SO₃H、Ac，可以相同也可以不同；若R₄是SO₃H、SO₃Na、NH₂，可以相同也可以不同，則R₅不存在。

3.制備權(quán)利要求1～2的衍生物的方法，包括下列步驟：

(1)制備高純度硫酸乙酰肝素的方法參照專利《一種從肝素副產(chǎn)物純化硫酸乙酰肝素的方法》(中國專利申請?zhí)枺?00910039359.9)；

(2)將步驟(1)的產(chǎn)物冷凍干燥后用無水DMF溶脹，加入(CH₃)₃N·SO₃，其中DMF、(CH₃)₃N·SO₃和硫酸乙酰肝素分別為10～50mL，0.5～5g，0.1～2g；上述混合物在60～90℃下酯化反應(yīng)1～6小時，冷卻到室溫后，去上清，沉淀經(jīng)蒸餾水溶解、透析、凍干，再用10%NaCl溶解，將其配制成100mg/mL的溶液，用終濃度為45～95%的乙醇沉淀，離心去上清，沉淀干燥后制得硫酸酯化的硫酸乙酰肝素。

4.由權(quán)利要求1～3的經(jīng)硫酸酯化修飾得到的具有抑制腫瘤細胞增殖的硫酸酯化的硫酸乙酰肝素寡糖混合物或單一分子。

5.含有至少一種權(quán)利要求1～4所述的寡糖混合物或單一分子作為活性成分并與藥學(xué)可接受載體和賦形劑混合的藥物組合物。

6.權(quán)利要求1～4所述的寡糖混合物或單一分子在制備用于治療腫瘤、任意與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的藥物中的用途。