[發明專利]預防或減輕在抗癌治療期間的骨髓癱瘓或中性白細胞減少癥的營養支持

無效

• 申請號: 201310244377.7
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN103355668A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: E·席夫林;K·B·米勒;D·布拉薩特
• 申請（專利權）人: 雀巢產品技術援助有限公司
• 主分類號: A23L1/29
• 分類號: A23L1/29;A61K45/00;A61K38/38;A61P3/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳迎春;黃革生

本申請是發明名稱為“預防或減輕在抗癌治療期間的骨髓癱瘓或中性白細胞減少癥的營養支持”的PCT申請PCT/US2009/056584的分案申請，所述PCT申請的申請日2009年9月11日，進入中國國家階段的日期為2011年5月17日，申請號為200980145765.1。

發明的技術領域

本發明涉及用于預防和/或減輕由抗癌治療引起的骨髓毒性的方法和免疫營養組合物。

發明背景

細胞凋亡是發生在多細胞生物體中的一類程序性細胞死亡機制，它通過清除不必要的或者異常功能的細胞而促進細胞的體內穩態。細胞凋亡機制的異常可以有助于腫瘤生成，例如腫瘤細胞從細胞凋亡信號途徑中逃離，以及對于諸如放療和化療的抗癌療法的抗性。

腫瘤細胞通過免疫選擇（非免疫原性腫瘤細胞變體的選擇或者在鼠模型中也稱作免疫編輯（immunoediting））或者免疫逆轉（immunosubversion）（免疫應答的主動抑制）規避了固有和適應性免疫應答（免疫監視）。Zitvogel,L.,J.Clin.Invest.,118:1991-2001,2008；Koebel,C.M.,Nature,450:903-907,2007；Zitvogel,L.等人，Nat.Rev.Immunol.,6:715-727,2006。然而，腫瘤細胞可以通過腫瘤源性因子的可干擾抗腫瘤免疫應答的其他機制而逃離免疫控制。

慢性及潛襲型（smoldering）炎癥增加瘤形成的風險。估計全世界超過15%的惡性腫瘤涉及傳染因子。Balkwill,F.等人，Cancer?Cell,7:211-217,2005。發炎的組織環境可以促進癌細胞的產生并且免疫抑制可能是與保護宿主免于產生腫瘤的“免疫監視”相抵消的必要組分(Koebel,C.M.等人，上文)。此外，一旦產生腫瘤，它們可以維持炎性狀態并且募集促炎性和免疫抑制性髓源性細胞，如單核細胞。來自癌癥患者的骨髓以及髓細胞的其他免疫組分的細胞（稱作“髓抑制物蛋白（MSC）”）的累積與對T細胞活化的抑制物活性相關（Galina,G.等人，J.Clin.Invest.,116:2777-2790,2006）。

如上所討論，抗腫瘤防御，即免疫系統通常其控制轉化的腫瘤細胞存在和過生長的能力受損。此外，它由于抗癌治療的毒性也經受進一步的功能損傷。

諸如放療和化療的抗癌療法的成功不僅依賴于它們對于腫瘤細胞的細胞毒性作用，而且也依賴于治療期間的一致的免疫能力。抗癌治療期間必要的免疫功能的穩健性包括與抗癌藥物或放療一致工作的固有和適應性免疫應答。Apetoh,L.等人，Nature?Med.,13:1050-1059,2007。

近來的研究揭示了經歷化療或放療誘導的細胞凋亡的腫瘤細胞由于暫時免疫原活性增加而能夠誘導潛在的免疫應答。通過誘導免疫決定簇，腫瘤細胞可以在它們的細胞表面暫時表達“危險信號”，通過樹突狀細胞（DC）促進它們的吞噬作用，誘導DC成熟和刺激免疫應答。在垂死腫瘤細胞上誘導的免疫原決定簇的實例包括但不限于熱休克蛋白（HSP70和HSP90）、自然殺傷細胞受體的配體（例如NKG2D）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1），它們都是活化免疫系統的“危險信號”。例如，HMGB1可以通過與TL4R（TLR-4）反應而活化免疫細胞。然而，存在其它沒有增強免疫應答的危險信號。例如，鈣網蛋白,它在抗癌治療誘導細胞死亡時，在腫瘤細胞表面上表達，該鈣網蛋白可以通過DC促進吞噬作用。然而，通過鈣網蛋白進行的DC信號途徑不足以活化抗腫瘤免疫應答。需要通過Toll樣受體（TLR）（可能也通過其他受體）的配體引發其他信號途徑。Gardai,S.J.等人，Cell,123:321-334,2005。

Toll樣受體（TLR）在免疫系統調控方面起關鍵作用。它們具有識別微生物并且直接起始改變宿主防御的特異信號轉導途徑的能力。TLR配體包括非自身細菌模體以及內源性“危險信號”。內源性危險信號的實例是高遷移率族蛋白B1（HMGB1），它在與TLR4反應時，能夠活化DC并且產生針對垂死的腫瘤細胞的免疫應答以及補充抗癌治療（即化療和放療）的效力（Apetoh,L.等人，Nature?Med.,13:1050-1059,2007）。由于HMGB1在輻射后幾小時從被輻射的腫瘤細胞釋放，似乎它是有助于垂死的腫瘤細胞的免疫原性的主要“危險信號”之一。