[發明專利]復方低分子肝素鈉脂質體凝膠劑及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201310242657.4
• 申請日: 2013-06-19
• 公開（公告）號: CN103356693A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 劉敏敏;馬小來;李鋰
• 申請（專利權）人: 深圳市海普瑞藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/727
• 分類號: A61K31/727;A61K9/127;A61K9/06;A61K47/18;A61K47/28;A61K47/34;A61P17/02;A61K31/7024
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及復方低分子肝素鈉和積雪草苷的脂質體凝膠劑及其制備方法，該凝膠劑主要用于治療皮膚損傷及瘢痕。?

背景技術

瘢痕是指物理、化學、生物等損害因素作用于人體皮膚組織，導致的嚴重損傷不能正常修復，轉由纖維組織替代修復，留下的既影響外觀又影響功能的局部癥狀。引起瘢痕的原因主要有創傷、外科手術、燒燙傷、痤瘡等。瘢痕有時會給患者帶來巨大的精神和肉體痛苦。目前瘢痕的治療方法主要有手術治療、物理治療和藥物治療。手術治療如手術切除、磨削等，這些治療本身是侵毀性治療，可能導致二次瘢痕；物理治療如機械壓迫、冷凍、放療等，這些治療效果有限，治療不方便；藥物治療如糖皮質激素局部封閉療法、抗代謝藥物口服或局部注射等，因毒副作用大且復發率高，臨床使用受到限制。本發明提供一種低分子肝素鈉和積雪草苷的復方制劑，有望在治療外傷和瘢痕方面克服現有治療方法的缺陷。?

低分子肝素鈉（Low?Molecular?Weight?Heparin，LMWH）是由肝素鈉降解或分級得到的低分子量組分或片段。低分子肝素鈉除具有抗凝血和抗血栓作用外，還有抗炎、止癢、止痛等作用，可用于治療軟組織挫傷、燒燙傷等[王鳳山,?凌沛學主編.?生化藥物研究.?北京：人民衛生出版社,?1997:?163-172]。肝素類藥物局部應用時可刺激瘢痕血液循環，抑制纖維母細胞增殖，緩解瘢痕組織的形成[季素珍等.?康瑞保凝膠治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩臨床觀察.?臨床皮膚科雜志,?2001,?30(5):?31.]。?

積雪草[Centella?Asiatica?(L.)Urban.]為傘形科積雪草屬植物，是傳統的促進傷口愈合藥，目前已證實積雪草苷是其主要活性成分[趙宇新，李曼玲，馮偉紅等.?積雪草的研究進展.?中國中醫藥信息雜志，2002，8?(9)?81-84]。藥理研究表明積雪草苷能激活上皮細胞，促進正常肉芽組織形成，使創面迅速愈合；積雪草苷濃度低至10^-8～10^-12（W/W）時，仍可加速燒傷創面的愈合[Yoshiyuki?Kimura,?Maho?Sumiyoshi,?et?al.?Facilitating?action?of?asiaticoside?at?low?doses?on?burn?wound?repair?and?its?mechanism.?Eur.?J.?Pharma.?584?(2008)?415-423]；積雪草苷能夠抑制成纖維細胞的增殖，對無序的瘢痕增生具有抑制及緩和作用，可防止粘連形成[A.?Shukla,?A.M.?Rasik,?G.K.?Jain,?et?al.?In?vitro?and?in?vivo?wound?healing?activity?of?asiaticoside?isolated?from?Centella?asiatica.?Journal?of?Ethnopharmacology.?65?(1999)?1-11]。?

將低分子肝素鈉和積雪草苷做成復方制劑，使藥效協同，皮膚給藥時有望更好地促進創傷愈合，消除瘢痕。但低分子肝素鈉為聚陰離子親水性化合物，分子量大（平均分子量為3000～8000Da），難以透過皮膚角質層。而積雪草苷是一種難電離的弱酸性化合物，分子量較大（C₄₈H₇₈O₁₉，M_r:959.15Da），水溶性和脂溶性均較差，不易透皮吸收。?

為了提高低分子肝素鈉和積雪草苷在透皮吸收方面的不足，促進其透皮吸收，人們選擇脂質體作為低分子肝素鈉和積雪草苷的載體。專利CN1228042C公開了一種積雪草苷脂質體及其應用，其通過將積雪草苷包裹于脂質體的脂質雙分子層中間，形成親水性的積雪草苷脂質體，提高積雪草苷的穩定性、透皮性。專利CN1223352C公開了一種肝素類藥物的脂質體軟膏劑及其制備方法。?

本發明給出一種低分子肝素鈉和積雪苷的脂質體復方制劑，在脂質體中加入膜軟化劑，使其具有變形能力而易透過皮膚。在脂質體中加入陽離子脂質成分，通過靜電作用將帶負電荷的低分子肝素鈉吸附在脂質體的表面和內部腔體中，提高包封效率。?

本發明以凝膠作為賦形劑，制成復方低分子肝素鈉脂質體凝膠劑，更好地發揮這兩種藥物治療瘢痕的療效，將為臨床提供一種治療皮膚創面和瘢痕的療效確切，使用方便的新制劑。?

發明內容

本發明提供了一種復方低分子肝素鈉脂質體凝膠劑。?

本發明提供了一種復方低分子肝素鈉脂質體凝膠劑的制備方法。?