[發明專利]一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法

有效

• 申請號: 201310241997.5
• 申請日: 2013-06-18
• 公開（公告）號: CN103304594A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 李海林;王世運;張建現;陳林;張愛強
• 申請（專利權）人: 上海科利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

技術領域

本發明屬于手性藥物的制備領域，特別涉及一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法。?

背景技術

L-α-甘油磷酸膽堿（L-α-Glycerophosphoryl?Choline，簡稱L-α-GPC）為體內天然存在的水溶性磷脂代謝產物以及乙酰膽堿和磷脂酰膽堿合成的膽堿源，具有重要的營養保健功能和醫學應用價值。L-α-GPC能夠提高腦部的認知能力，甚至可以修復早期老年失智癥患者已部分損傷的認知能力，能夠保護肝組織免受有毒的四氯化碳和高脂蛋白類食品所產生的脂肪酸滲透，具有抗高血脂、保護血管的作用，并且可以促進青少年身體成長，提高記憶能力，因此在醫藥、保健品和功能性食品方面得到廣泛的應用。L-α-GPC的化學結構式如下：?

最早L-α-GPC是從牛胰臟提取純化得到的（GSchmidt,J.Biochem.,1945,161,523）。英國專利GB2058792和美國專利US2864848報道了利用蛋黃卵磷脂水解提取制備L-α-GPC的技術工藝。日本專利（JP61158990）也報道了以大豆卵磷脂為原料水解提取制備L-α-GPC的方法。上述從天然物質提取L-α-GPC存在以下問題：因原材料來源途徑不同差異很大，雜質成分也分部不均，使得后續分離純化工藝繁縟復雜，造成產品質量很不穩定，加之操作工藝復雜，導致工業化生產成本具高不下。?

通過化學合成L-α-GPC可以避免天然物質提取方法所存在的問題，因而廣泛受到人們的關注。例如歐洲專利EP0486100采用D-甘油縮丙酮叉為原材料，與2-氧-2-氯-1,3,2-磷雜環氧戊環反應制得L-α-異亞丙基-3-甘油環己烷磷酰基酯，然后再與三乙胺在高壓作用下縮合得到L-α-異亞丙基甘油磷酰膽堿，再經過稀鹽酸開環得到L-α-GPC粗品。最后經離子交換樹脂純化得到L-α-GPC產品。工藝路線如下：?

但本方法的缺點是：(1)原材料D-甘油縮丙酮叉原材料價格昂貴，不宜得到。(2)工藝復雜，廢水排放量大，污染環境。(3)收率低，小于50％。?

歐洲專利EP0502357提出用D-異亞丙基甘油對甲苯磺酸酯與磷酸膽堿四甲基銨鹽進行縮合反應制備L-α-GPC。工藝路線如下：?

上式中A可以是Li⁺，Na⁺，k⁺或N⁺(CH₃)。?

該方法雖然比用D-甘油縮丙酮叉的工藝收率高，但原材料D-異亞丙基甘油對甲苯磺酸酯也是由D-甘油縮丙酮叉與對甲苯磺酰氯縮合而成，同樣存在原材料價格昂貴，成本高等問題。?

WO2007/145476采用R-縮水甘油為起始原材料，與磷酰膽堿縮合，再經離子交換樹脂純化得到L-α-GPC產品。工藝路線如下：?

該方法簡潔，收率高。但由于R-縮水甘油特別容易自身聚合。在生產的蒸餾純化過程中，由于溫度高，自身聚合特別快，不受控制且瞬間釋放大量熱量產生爆炸。所以R-縮水甘油根本無法通過工業化生產，因此原材料來源無法解決。?

中國專利CN101544667A提出了用用(S)-縮水甘油制成(2R)-對甲苯磺酸縮水甘油酯，然后再與磷酰基膽堿四烷基氫氧化銨加成物反應生成L-α-GPC氯化物，再通過離子交換樹?脂純化得到產品。工藝路線如下：?

B=四丁基氫氧化銨?

PC=磷酸膽堿?

同樣的，(S)-縮水甘油也容易自身聚合，在蒸餾純化過程中會瞬間聚合爆炸，原材料也不可能批量化得到。同時但該方法也存在磷酰基膽堿四烷基氫氧化銨與S-對甲苯磺酸縮水甘油酯產生開環的副反應，收率不高，且副反應雜質很難去除。?

中國專利CN101967160A報道了采用3-鹵代-1,2-丙二醇為原料，與磷酰基膽堿或磷酰基膽堿鹽反應，制備DL、D或L-α-GPC的工藝。合成路線如下：?

X=F、Cl、Br、I?

R=K、Na、Mg、Ca、Ba、Li或烷基?

該方法實際是3-鹵代-1,2-丙二醇在磷酰基膽堿或磷酰基膽堿鹽堿性條件作用下首先發生自身關環反應生成縮水甘油，繼而縮水甘油再與磷酰基膽堿或磷酰基膽堿鹽縮合得到α-GPC。由于反應過程中，縮水甘油還可以發生自身聚合的副反應，因此產生的雜質也很難去除。?

發明內容