[發明專利]一種新型的免疫抑制劑isogarcinol及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201310240088.X
• 申請日: 2013-06-18
• 公開（公告）號: CN103275048A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 曹紹平;岑舉人
• 申請（專利權）人: 曹紹平
• 主分類號: C07D311/00
• 分類號: C07D311/00;A61K31/352;A61P37/06;A61P37/08;A61P37/00
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技術領域

本發明涉及一種免疫抑制劑，特別是涉及一種的新型免疫抑制劑isogarcinol及其制備方法和應用。

背景技術

山竹子為藤黃科藤黃屬植物，以樹皮(內皮)入藥。山竹子作為東南亞本土藥的一種，在泰國、印度、緬甸等國家的傳統醫藥中早被廣泛用于治療腹瀉、瘧疾、抗炎、抗潰瘍以及抗白血病和敗血病等，還具有明顯的抗過敏和平喘等多種用途。

isogarcinol是山竹子中的一類苯甲酮類化合物，國內也有報道(沈杰，藤黃屬兩種植物的化學成分研究，中國協和醫科大學，2006)。國內外學者對該化合物的藥理活性研究發現：isogarcinol具有抗瘧原蟲，抗細菌，抗腫瘤的活性。此外，還發現isogarcinol還能抑制組蛋白乙酰化酶(如果組蛋白乙酰化酶功能紊亂，將導致腫瘤)的活性。但目前對該單體化合物在免疫抑制方面的作用鮮有報道。

免疫抑制劑是一類具有免疫抑制作用的藥物，主要功能為抑制機體異常的免疫反應，應用于自身免疫性疾病和過敏反應及器官移植(如心、肝、腎、肺和骨髓移植等)后排斥反應的治療。自身免疫性疾病是由于自身免疫應答過強或持續時間過長以至破壞自身正常組織結構并引起的相應臨床癥狀；過敏反應即為機體抗原持續刺激或同一抗原再次刺激后產生的一種以生理功能紊亂和組織損傷為主要表現的病理性免疫反應；臨床器官移植手術后，受者免疫系統可識別移植物抗原并產生應答，移植物中免疫細胞也可以識別受者組織抗原并產生免疫應答，此為移植排斥反應。這些癥狀都是機體“不適當”的免疫應答引起的，而免疫抑制劑在一定程度上能夠起到治療的作用，尤其是在器官移植排斥反應的預防和治療中起到了關鍵作用，在臨床上得到了廣泛的應用。

目前所有的免疫抑制劑可分為以下幾種：(1)抗代謝類：硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤、霉酚酸酯(MMF)等；(2)烴化劑：環磷酰胺等；(3)皮質固醇類：強的松、地賽米松等；(4)抗生素類：CsA、FK506、雷帕霉素等；(5)抗體類：抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、單克隆T淋巴細胞抗體(OKT3)等；(6)中草藥：雷公藤多苷、冬蟲夏草制劑等。前三種為臨床上已經使用的免疫抑制劑，這些藥物的療效雖已被證實，但只能改善癥狀，不能有效地從根本上控制疾病的發生和發展，且毒副作用大，不能長期持續應用。抗體類免疫抑制劑可以專一作用于淋巴細胞，但同時價格昂貴且帶來嚴重的不良反應，需要進一步改進。

發明內容

本發明的目的是提出一種可用于器官移植排斥、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病治療的新型免疫抑制劑Isogarcinol及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明提供了一種新型的免疫抑制劑，所述免疫抑制劑中包含有效劑量下式(I)的苯甲酮類化合物，

優選地，所述式(I)的苯甲酮類化合物是從山竹子中獲得的含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物。

更優選地，所述含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物是由包括以下步驟的方法獲得的：a.稱取曬干的山竹子樹皮，粉碎后以75％乙醇滲漉，減壓濃縮后得到山竹子乙醇浸膏；再將山竹子乙醇浸膏用水懸浮后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，分別得到石油醚浸膏、乙醇乙酯浸膏、正丁醇浸膏和水浸膏；b.乙酸乙酯部位上硅膠柱進行層析，經石油醚∶丙酮(例如：10∶1至1∶1)梯度洗脫，其中石油醚∶丙酮＝1∶1流份中析出的結晶，經抽濾并用95％乙醇沖洗，收集，95％乙醇重結晶，抽濾，減壓干燥，得白色粉末為提取物。

進一步，所述含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物的有效成分為多異戊烯基取代的苯甲酮類化合物isogarcinol。

本發明的第二目的為提供具有以下式(I)的含有苯甲酮類化合物在制備免疫抑制劑中的應用，

優選地，上述式(I)的苯甲酮類化合物是從山竹子中獲得的含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物。

本發明的第三目的是提供一種藥物組合物，它含有藥學上可接受的載體、添加劑和/或賦型劑，以及權利要求1或2或3或4所述的免疫抑制劑。

本發明的第四目的是提供一種含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物或式(I)化合物在制備用于治療自身免疫性藥物中的應用。

本發明的第五目的是提供一種含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物或式(I)化合物在制備用于治療過敏反應和器官移植后排斥反應藥物中的應用。

本發明的第六目的是提供一種含有苯甲酮類化合物的山竹子提取物或式(I)化合物在制備用于治療機體免疫系統功能及反應狀態異常相關的疾病藥物中的應用。