[發明專利]ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃的制備方法

有效

• 申請號: 201310239474.7
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN103265489A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 許學農;蘇健;王喆;冷秀云
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃的制備方法。

背景技術

右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基嗎喃)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發揮中樞性鎮咳作用，是一種強力中樞性鎮咳藥。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長期服用或高劑量使用的鎮咳藥物。該藥已經被多國藥典收載，是我國在該領域重點發展的重要品種之一。

右美沙芬的藥用形式通常為某酸的銨鹽，最常見的為氫溴酸鹽。由于在右美沙芬的合成以及存放過程中極易產生工藝及降解雜質，而且難以被除去，導致最終產品的質量下降，影響臨床使用效果。

對已經上市的右美沙芬原料藥進行質量研究時發現，由于采用不同的合成路線，可能在右美沙芬成品中出現不同的雜質，這些雜質的存在，最終導致產品的質量下降，影響臨床使用效果。為了對右美沙芬的質量進行有效的控制和檢測，USP、EP和JP等藥典標準均提出了四個必須研究的右美沙芬雜質，即雜質A、雜質B、雜質C和雜質D。

其中雜質D是右美沙芬是四個雜質中唯一一個光學雜質，由于其14-位碳的構型(S)與右美沙芬的構型(R)恰好相反，兩者形成了一對非對映異構體。分析其產生的原因，不難發現，由于成環過程中的空間環境和立體選擇性差異，造成了該雜質異構體的產生。目前右美沙芬的合成大多是通過磷酸、甲基磺酸、硫酸等催化的傅克烷基化反應來實現的，所得產品中雜質D的含量均較少，一般不超過1％。因而試圖通過分離的方法來獲得ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)是非常困難的。

目前公開的文獻，并沒有專門報道右美沙芬雜質ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)的制備方法。但為了更好地研究右美沙芬原料藥及制劑的質量情況，同時探索路易斯酸催化的傅克烷基化成環反應機理，就必須去研究經濟、可行且純度高的ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)的制備方法，該制備方法過程簡單，所得產品純度高。

為了實現上述目的，本發明主要提供了如下技術方案：一種ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)在路易斯酸催化下發生環合反應，得到ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)。

此外，本發明還包括如下附屬技術方案：

所述環合反應所需的路易斯酸選自三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅或三氟化硼，優選三氯化鋁。

所述環合反應的路易斯酸用量相對于原料(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)為1-3當量，優選2.5當量。

所述環化反應的溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、二甲亞砜、四氫呋喃或甲苯溶劑，優選二氯甲烷。

所述環化反應的溫度為25-100℃，優選40℃。

本發明所涉及ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)的制備方法，其優點是該制備方法過程簡單、純度更高，與標準品一致，為右美沙芬原料藥的質量研究提供了可靠的雜質對照品。

附圖說明

圖1為ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)的HPLC譜圖。

圖2為右美沙芬的HPLC譜圖。

具體實施方式

下面將通過一個具體的制備過程和方法來闡述如何簡單方便地利用上述技術方案來制得ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基嗎喃(D)。