[發明專利]頭孢克肟三水合物的結晶方法

有效

• 申請號: 201310238183.6
• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN103980292A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 趙坤;史海峰;盛曉霞
• 申請（專利權）人: 杭州領業醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/12
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;何可

技術領域

本申請涉及藥物化學結晶技術領域。更具體地，本申請涉及頭孢克肟三水合物的結晶方法。

背景技術

頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁合成而起殺菌作用，對多數β內酰胺酶穩定，抗菌譜廣。對革蘭氏陽性球菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌，革蘭氏陰性桿菌如流感桿菌（包括產酶株）、卡他莫拉菌（包括產酶株）、大腸桿菌、奇異變形桿菌、淋球菌（包括產酶株）均具良好抗菌作用。

頭孢克肟的化學名稱為：(6R,7R)-7[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式為C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量為507.50，其結構式為：

目前頭孢克肟三水合物結晶主要是從水或水與有機溶劑的混合溶劑中通過堿溶酸析的方法得到。但產品質量不高，尤其是穩定性均較差，不便于工業化生產和儲存。

因此，需要尋找一種提高頭孢克肟三水合物產品質量和穩定性的方法，以便于工業化生產和儲存。

發明內容

本發明提供一種頭孢克肟三水合物的結晶方法，包括以下步驟：

(1)將頭孢克肟在水中形成懸浮液，然后在其中加入堿使頭孢克肟完全溶解，形成堿溶液；

(2)配制水和有機溶劑的混合溶劑，所述混合溶劑的體積為步驟(1)中所述頭孢克肟重量的10-18倍，水與有機溶劑的體積比為1：1，將上述混合溶劑升溫至20℃-45℃，優選30℃-40℃，用2重量%-15重量%，優選8重量%-15重量%的酸調節所述混合溶劑的pH至2-4，優選2.5-3.2；

(3)將所述堿溶液滴加至所述混合溶劑中，并且在滴加過程中用2重量%-15重量%，優選8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH為2-4，優選2.5-3.2；

(4)滴加完成后，降溫析晶。

本發明的頭孢克肟三水合物的結晶方法工藝簡單，耗時短，收率高。所得產品流動性好，產品質量高，一般純度為99.4%-99.5%左右。本發明的方法明顯提高了產品的穩定性。在40℃相對濕度75%的條件下，穩定性實驗顯示：6個月后，單雜小于0.5%，含量大于98.5%。

附圖說明

圖1為實施例3中產品的TGA失重圖。

圖2為實施例3產品在100倍偏振光顯微鏡下晶體形貌。

圖3為實施例3產品的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式

本發明提供一種頭孢克肟三水合物的結晶方法，包括以下步驟：

(1)將頭孢克肟在水中形成懸浮液，然后在其中加入堿使頭孢克肟完全溶解，形成堿溶液；

(2)配制水和有機溶劑的混合溶劑，所述混合溶劑的體積為步驟(1)中所述頭孢克肟重量的10-18倍，水與有機溶劑的體積比為1：1，將所述混合溶劑升溫至20℃-45℃，優選30℃-40℃，用2重量%-15重量%，優選8重量%-15重量%的酸調節所述混合溶劑的pH至2-4，優選2.5-3.2；

(3)將所述堿溶液滴加至所述混合溶劑中，并且在滴加過程中用2重量%-15重量%，優選8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH為2-4，優選2.5-3.2；

(4)滴加完成后，降溫析晶。

在一些實施方案中，步驟(1)中頭孢克肟與水的質量比為1:3-1:10，優選1:6.6-1:10。

在一些實施方案中，步驟(1)中的堿可以為氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、乙酸鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉、二異丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基芐基胺。在一些優選實施方案中，步驟(1)中的堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉。

在一些實施方案中，步驟(2)中的有機溶劑為極性質子溶劑、極性非質子溶劑或兩者的任意混合溶劑。在一些優選實施方案中，極性質子溶劑包括但不限于甲醇、乙醇或異丙醇；極性非質子溶劑包括但不限于丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙腈、DMF或DMSO。在一些更優選實施方案中，步驟(2)中的有機溶劑為乙醇、異丙醇和丙酮。

在一些實施方案中，步驟(2)和步驟(3)中的酸可以為鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸或乙酸。在一些優選實施方案中，步驟(2)和步驟(3)中的酸為鹽酸。