[發明專利]一種蘋果酸舒尼替尼的優化合成方法

無效

• 申請號: 201310238125.3
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN103351382A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 趙金召;張梅;彭學東;楊蓮
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及蘋果酸舒尼替尼的一種合成方法。

背景技術

蘋果酸舒尼替尼(sunitinib?malate)化學名為N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氫-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺-(2S)-羥基丁二酸鹽。分子式為：C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅；相對分子質量為532.6。該藥是由Sugen公司和輝瑞公司研制的一種口服的、多靶點受體酪氨酸激酶(receptor?tyrosine?kinases)抑制劑。能夠抑制多種受體酪氨酸激酶，主要包括血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體及干細胞因子受體等，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。

具體是以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經Knorr反應、選擇性水解、脫酸得2，4-二甲基-1H吡咯-3-羧酸乙酯、再經甲酰化、一鍋多步法合成。公開報道的蘋果酸舒尼替尼的合成方法主要有：

方法一：Jerad?M，et?al等人在J.org.Chem.2003，68：6447-6450中報道的將雙烯酮和2-(二乙氨基)乙二胺縮合得到β-酮酰胺，然后再與乙酰乙酸叔丁酯的肟通過Knorr吡咯合成法得到吡咯-3-酰胺，最后與5-氟-吲哚-2-酮縮合生成舒尼替尼。此方法雖然減少了反應步驟而且還避免了羧酸和胺的縮合反應，但是起始原料雙烯酮化學性質不穩定且不易得，價格昂貴。

方法二：SUN?Li；LIANG?C；SHIRAZIAN?S等人在[外文期刊]2003(07)中采用先形成吡咯環再合成相應酰胺化合物的策略，即3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯經5位脫叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化、酯水解反應得到中間體5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，與2-(二乙氨基)乙二胺縮合形成酰胺，最后與5-氟吲哚啉-2-酮縮合得到舒尼替尼，總收率為22％。此路線所用試劑較為簡單，但缺點是成酰胺的反應只能選用N-乙基-N′-(3-二甲基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或碳酰二咪唑(CDI)等少數縮合劑。采用“一鍋煮″的方法同時完成酰化反應和縮合。雖然減少了反應步驟但是CDI遇水分解，這就使反應條件變得苛刻。同時CDI也不好除去。

方法三：陳云華等人在中國藥物化學雜志.2010，vol.20，No.2：99-101。中報道以4-氟-2-碘苯胺為起始原料，經氯乙酰化得到2-氯-N-(4-氟-2-碘-苯基)-乙酰胺，再與亞磷酸三乙酯在無溶劑條件下反應制得[(4-氟-2-碘代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二乙酯，在KOH作用下縮合生成中間體，最后在Pd(OAc)₂和Et₃N的作用下，經分子內環合反應一步構建出目標化合物吲哚酮和Z-型雙鍵結構。該合成方法新穎，并且一步生成了吲哚酮和Z式的目標產物舒尼替尼。但該方法在反應步驟上并沒有減少并且反應步驟繁瑣。原料4-氟-2-碘苯胺價格昂貴且不易得，這樣在合成過程中就增加了成本，不適合工業生產。

方法四：MANLEY?J?M等人報道的采用形成吡咯環的同時得到相應酰胺化合物的合成策略，先將丙二酸酐和2-(二乙氨基)乙二胺縮合得到β-酮酰胺，然后與乙酰乙酸叔丁酯的肟通過Knorr吡咯合成法得到相應的吡咯-3-酰胺，最后與5-氟吲哚啉-2-酮縮合制得舒尼替尼。此路線可以避免羧酸和胺的縮合反應，但是起始原料丙二酸酐不易得到。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述缺點，提供一種條件溫和、操作方便、收率高、質量好、能耗低的適合工業化生產的蘋果酸舒尼替尼的優化合成工藝。