[發(fā)明專利]碳青霉烯和青霉烯類藥物的手性中間體的催化合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310237567.6
• 申請(qǐng)日: 2013-06-14
• 公開（公告）號(hào): CN103373934A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪迅;李新涓子;李勇剛;高艷;呂興紅;沈小良;田良閃
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州匯和藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/22
• 分類號(hào): C07C229/22;C07C227/16;B01J31/24
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及催化合成方法，尤其涉及碳青霉烯和青霉烯類藥物的手性中間體的催化合成方法。?

背景技術(shù)

碳青霉素烯和青霉素烯類化合物（比方美羅培南、法羅培南等）是非常重要的一類抗生素，氮雜環(huán)丁酮類化合物（結(jié)構(gòu)式（II），簡稱4-AA）是這類藥物的關(guān)鍵中間體，其合成的核心步驟在于以高的光學(xué)純度得到結(jié)構(gòu)式（I）所示的化合物。Takasago公司（日本）先后采用(R)-BINAP-Ru,(R)-DTBM-SegPhos-Ru的催化體系，以催化不對(duì)稱氫化結(jié)合動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法，實(shí)現(xiàn)了（2S,3R）2-苯甲酰胺亞甲基-3-羥基丁酸甲酯(I-a)的高選擇性工業(yè)生產(chǎn)¹。由于該法需要采用特制的含NEt₃的催化劑或者相對(duì)活潑且昂貴的[Ru(cymene)I₂]₂，所以制備催化劑的方法較難，生產(chǎn)成本較高，因此開發(fā)簡便易行、生產(chǎn)成本相對(duì)較低的合成方法十分有必要。?

結(jié)構(gòu)式（I）?????結(jié)構(gòu)式（II）?

其中，R¹，R²，R³為取代基，R⁴,R⁵均為羥基的保護(hù)基團(tuán)，I-a是指R¹=R²=CH₃，R³=Ph,I-b是指R¹=CH₃,R²=CH₂CH₃，R³=Ph。?

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)提供一種碳青霉烯和青霉烯類藥物的手性中間體的催化合成方法。?

本發(fā)明的技術(shù)方案：本發(fā)明提供碳青霉烯和青霉烯類藥物的手性中間體的催化合成方法，催化劑由釕絡(luò)合物和Sunphos系列配體組成，包括以下幾步：?

（（1）催化劑的制備：將釕絡(luò)合物和Sunphos系列配體以物質(zhì)的量比為1:2的量直接加入反應(yīng)體系作為催化劑；?

（2）氫化：將稱量好的反應(yīng)原料、釕絡(luò)合物以及Sunphos系列配體，加入到壓力容器中，注入脫氣的溶劑，進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)原料為式（III）?

（3）產(chǎn)物提純：減壓排放氫氣后，將步驟（2）中的反應(yīng)液經(jīng)硅膠層過濾除去催化劑，旋干溶劑，即可得到產(chǎn)物。?

優(yōu)選地，所述釕絡(luò)合物為二X（甲基異丙苯）釕（II）二聚體、二X（苯基）釕（II）二聚體和X化環(huán)辛二烯基釕n聚合物中的一種或其混合物，所述的X為鹵素或羧酸酯基，N為1到6的自然數(shù)。?

優(yōu)選地，所述Sunphos系列配體為Sunphos系列C₂-軸對(duì)稱的雙齒膦配體。?

優(yōu)選地，步驟（2）中所述溶劑為鹵代烷烴和醇中的任意一種或其混合物。?

優(yōu)選地，所述鹵代烷烴為二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二溴乙烷和1,2-二溴乙烷中的一種或其混合物，所述醇為2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一種或其混合物。?

優(yōu)選地，步驟（2）中所述的進(jìn)行反應(yīng)的條件為置換氫氣壓力到1～10MPa。?

優(yōu)選地，步驟（2）中所述的進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～80℃。本發(fā)明在氫氣壓力1～10MPa下，反應(yīng)溫度50～80℃內(nèi)，可以95～99%ee,87～99%de的高選擇性得到式I類化合物。?

優(yōu)選地，所述步驟（1）和步驟（2）之間還有一步為：將步驟（1）中的催化劑放入反應(yīng)器中，注入溶劑后進(jìn)行反應(yīng)，然后抽干溶劑，備用。?

更優(yōu)選地，所述反應(yīng)器中的環(huán)境為無水、無氧、無氮，所述溶劑為配比為1:1的二氯甲烷和醇的混合溶劑，所述反應(yīng)條件問在50℃下封閉反應(yīng)1.5h，所述備用的條件為無水、無氧。?

優(yōu)選地，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為式（I），其中R¹和R²均包含1～12個(gè)C的烷烴和各類芳環(huán)體系；R³包含H和1～12個(gè)C的烷烴以及各類芳環(huán)體系。?