[發明專利]4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310237443.8
• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN103275001A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制備方法。

背景技術

4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物是一類具有生物活性的藥物前體，也是制備具有3-腈基喹啉母核的絡氨酸酶抑制劑藥物的重要中間體。

具有3-腈基喹啉母核的絡氨酸酶抑制劑藥物或正在開發的潛在化合物，如博舒替尼(Bosutinib)、培利替尼(Pelitinib)及來那替尼(Neratinib)等，其結構式為：

已經公開的有關上述化合物的合成合成方法的報道，除去側鏈官能團的轉化方法及轉化次序有較多的變化外，對于3-喹啉甲腈母核成環的研究主要有如下幾條合成途徑：

世界專利第WO2003/093241號、第WO2004/075898號、第WO2002/44166號、美國專利第US99/0406573號以及中國專利第CN101012225A號分別揭示了博舒替尼的各種制備方法；世界專利第WO2004/032909號、第WO2004/066919號、美國專利第US2005/0026933號、第US2005/065181號、第US2005/0059678號、《Journal?of?Medicinal?Chemistry》2003年第46卷第49頁以及《中國醫藥工業雜志》2013年第44卷第125頁則分別揭示了培利替尼的各種制備方法；世界專利第WO2004/032909號、第WO2004/066919號、第WO2005/034955號、第WO2006/127207號、第WO2011/077095號、美國專利第US2005/065181號、《Journal?of?Medicinal?Chemistry》2005年第48卷第1107頁以及《中國藥物化學雜志》2008年第18卷第355頁則分別揭示了來那替尼的各種制備方法。上述三種化合物的各種制備方法均以苯胺衍生物(V)為起始原料，經過與(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯(VIa)或乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(VIb)進行縮合和環化反應，制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，中間體(VII)與氯化劑反應生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VIII)，中間體(VIII)與4-位含有氨基的側鏈發生取代反應制備得到目標化合物博舒替尼、培利替尼或來那替尼。

世界專利第WO2003/093241號還報道了一種與上述工藝類似的制備方法，所不同的是以鄰甲酸酯苯胺衍生物(IX)為原料，先和DMF-DMA縮合生成中間體(X)，中間體(X)在有機金屬鋰試劑作用下成環生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，后經氯化取代制備制得目標化合物博舒替尼。

世界專利第WO2009/149622號報道了一種成環方法：以鄰氨基苯乙酮衍生物(XI)為原料，經過溴化(XII)、腈基取代(XIII)和DMF-DMA縮合成環得到4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VII)。

世界專利第WO2005/019201號報道了另一種4-位取代和成環協同完成的工藝路線：以2，4-二氯-5-甲氧基苯胺苯胺為原料，與腈基乙酸酰化生成N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-腈基乙酰胺(IXV)，中間體(IXV)與苯胺衍生物(V)縮合生成亞胺縮合物(XV)，中間體(XV)與三氯氧磷氯代后再發生成環反應得到4-氨基取代-3-喹啉甲腈衍生物(XVI)，(XVI)再經過側鏈R₁和R₂的官能團轉換制得博舒替尼。

中國專利第CN101792416A號報道的是由鄰甲酸酯苯胺衍生物(IX)與腈基乙醛縮二乙醇發生縮合反應生成亞胺衍生物(XVII)，中間體(XVII)在堿性條件下環合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VII)。

綜上所述，上述各種制備方法盡管存在差異，但有一個共同點：即均通過形成4-氧代喹啉環(VI)，再通過其氯代反應生成4-位的氯代物(VII)，該氯代物(VII)與相應的帶氨基側鏈發生取代反應，從而實現目標產物的制備。顯然，氯代過程中的劇毒品三氯氧磷、三氯化磷或二氯亞砜等氯化劑的使用將會對環境造成嚴重影響。所以，開發一種新的合成路線及新型中間體，對于實現該類藥物的產業化和促進原料藥的經濟技術發展具有重要的現實意義。

發明內容