[發明專利]來那替尼的制備方法

無效

• 申請號: 201310236931.7
• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN103265530A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種來那替尼的制備方法。

背景技術

來那替尼(Neratinib)是由美國輝瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制藥公司開發的一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，是一種已在臨床研究但未上市的抗乳腺癌藥物。一項開放的臨床II期研究用于評估來那替尼+曲妥珠單抗治療ErbB-2陽性進展性乳腺癌患者的療效，結果表明，口服來那替尼顯示出了很好的臨床效應。且對于ErbB-2陽性的進展性乳腺癌患者，無論之前是否使用過曲妥珠單抗，都能夠很好的耐受。目前該藥處于III期臨床實驗中。

來那替尼的化學名為：(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其結構式為：

世界專利第WO2004/032909號、第WO2004/066919號、第WO2005/034955號、第WO2006/127207號、第WO2011/077095號、美國專利第US2005/065181號、《Journal?of?Medicinal?Chemistry》2005年第48卷第1107頁以及《中國藥物化學雜志》2008年第18卷第355頁等報道了以苯胺衍生物(IV)為起始原料，經過與(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯(V)進行縮合和環化反應，制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VI)，中間體(VI)與三氯氧磷、三氯化磷或二氯亞砜等氯化劑氯化生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，氯代中間體(VII)與3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(VIII)取代制備得到來那替尼(I)。綜合上述合成路線，盡管6-位和4-位側鏈的制備以及與母核的鏈接方式和次序各不相同，但母核的成環方法完全一致。即通過苯環上的氨基與腈基取代乙氧基丙烯酸乙酯先縮合再成環，形成4-氧代喹啉衍生物。該合成路線反應經典，工藝穩定，但環化反應需要高溫長時間回流，尤其是氯化反應需要使用三氯氧磷等對環境有影響的劇毒品，因而限制了該工藝路線的產業化前景。

基于上述工藝路線，縮合成環的方法基本一致，但對于側鏈、尤其是6-位側鏈的制備及鏈接順序在已經公開的文獻中各有不同。其中6-位側鏈的引入主要是通過喹啉母核上的6-位氨基與(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酸發生酰胺化反應，其酰胺化反應可以發生在成環前，也可發生在成環后。而4-位側鏈是通過喹啉環4-位氧代的氯化，生成4-氯喹啉衍生物，該衍生物再與3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺發生取代反應。同樣，4-位氯代、4-位取代的順序也可以發生在6-位側鏈引入反應之前或之后。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷，提供一種具有原料易得、工藝簡潔且環保經濟的來那替尼的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明主要采用了如下技術方案：一種來那替尼(I)的制備方法，

所述制備方法，其制備步驟包括：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)與3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)進行縮合、還原反應得到來那替尼(I)。

此外，本發明還提出如下附屬技術方案：

所述縮合反應的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉，優選三乙胺或吡啶。

所述還原反應的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、乙酰氧基硼氫化鈉或催化加氫反應，優選硼氫化鈉。

所述催化加氫反應為常壓氫化，催化劑為鈀炭、鈀碳酸鈣或雷尼鎳，優選鈀碳酸鈣。

所述原料6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈的化學結構如式(II)所示，

其制備步驟包括，3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)、原甲酸三乙酯(IIb)及丙二睛(IIc)進行縮合環化反應制得6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)。