[發明專利]制備包含低取代羥丙基纖維素的復合顆粒的方法及快速釋放制劑

有效

• 申請號: 201310236754.2
• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN103505433B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發明（設計）人: 丸山直亮;平間康之
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/10
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所11323
• 代理人: 權鮮枝

技術領域

本發明涉及一種包含低取代羥丙基纖維素的復合顆粒，其在生產用于藥物或食品的制劑中帶來崩解性或粘合性；以及一種快速釋放制劑。本發明尤其涉及一種粘合性和崩解性優異的口服快速崩解片劑。

背景技術

近年來，對于吞咽能力差的患者如老年人和小孩能夠在沒有水的情況下容易服用的口服快速崩解片劑的開發存在需求。例如，WO01/064190公開了一種通過將藥物、糖和水溶性聚合物如聚乙烯醇形成為處于濕狀態的形狀然后將其干燥來制備這樣的片劑的方法。

對于在沒有使用特殊技術或特殊設備下制備口服快速崩解片劑的方法的開發也存在需求。在這樣的情形下，干式直接壓片方法是既不涉及制粒步驟也不涉及干燥步驟的高生產能力方法，其包括以下步驟：簡單混合藥物與添加劑，向其中加入潤滑劑用于進一步混合以及將所得混合物壓縮成片劑。

在JP2002-104956A中描述了，通過用糖或糖醇浸漬低取代羥丙基纖維素然后干燥所得混合物而獲得用于干式直接壓片的基礎材料。在WO2011/019043中描述了，一種口服快速崩解片劑包含含有藥物和水溶性聚合物(如聚乙烯醇和糖醇)的顆粒；以及含有作為無藥物壓片基礎材料的甘露醇或甘露醇和木糖醇、羧甲基纖維素、和崩解劑(如低取代羥丙基纖維素)的噴霧干燥粒子。一種在向糖或糖醇噴霧低取代羥丙基纖維素水分散液的同時對其進行制粒的方法描述在JP2010-189384A中。

發明內容

WO01/064190中描述的方法需要特殊技術和設備。JP2002-104956A中描述的干式直接壓片方法不包括用于改善粉末流動性的制粒步驟，使得這種方法中使用的添加劑應具有良好的流動性以實現高速連續壓片并且基礎材料應在干燥壓縮粉末時具有足夠的成形性。因此，要求用于制備口服快速崩解片劑的基礎材料在成形性和崩解性方面有進一步改進。在WO2011/019043中，包含甘露醇或甘露醇和木糖醇、羧甲基纖維素以及崩解劑如低取代羥丙基纖維素的噴霧干燥粒子的崩解性優異但具有不足夠的成形性。另外，由于羧甲基纖維素是離子型崩解劑，所以它有時引起與藥物的相互作用。通過JP2010-189384A的方法獲得的顆粒的崩解性優異但期望具有成形性的進一步改進。

鑒于前述，形成了本發明。本發明的目的是提供粘合性和崩解性優異的基礎材料。

本發明的發明人已經進行了廣泛的研究以實現上述目的。作為結果，已經發現具有高片劑硬度和優異崩解性的口服快速崩解片劑可以通過對下述顆粒進行壓片獲得，所述顆粒已通過利用用于制備復合顆粒的方法獲得，所述方法包括以下步驟：在使用一種水分散體的同時對糖或糖醇進行制粒，所述水分散體至少包含低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、另一種糖或糖醇、和水，使得完成本發明。

根據本發明，提供了一種用于制備復合顆粒的方法，所述方法至少包括以下步驟：在向第二糖或糖醇中添加一種水分散體的同時對所述第二糖或糖醇制粒，所述水分散體至少包含羥丙基取代度為5至16重量%的低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、第一糖或糖醇、和水。還提供了一種快速釋放片劑，其至少包含在上述方法中制備的復合顆粒以及藥物。

根據本發明，在沒有使用特殊方法或特殊設備的情況下通過利用所述復合顆粒可以獲得具有高片劑硬度和優異崩解性的片劑。所述復合顆粒在口腔中具有優異崩解性并且具有對于片劑生產或運輸必要且足夠的強度,使得可以制備當藥物或食品領域中的各種藥物經口給藥時有利于優異服用的片劑。此外，根據本發明，由于所述復合顆粒是非離子型并且具有低吸濕性，所以可以制備穩定性優異的快速釋放制劑。

具體實施方式

包含低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇和第一糖或糖醇的水分散體可以通過如下制備：將聚乙烯醇和第一糖或糖醇溶解在預定量的水中，然后將低取代羥丙基纖維素加入到所得溶液中或相反，將所得溶液加入到低取代羥丙基纖維素中。所述低取代羥丙基纖維素是水不溶性的，并且不需要大量時間來完成分散操作。所述水分散體可以通過將它們用常規攪拌器混合幾分鐘而獲得。在制粒期間，所述水分散體優選進行攪拌以防止沉淀。

水分散體中的固體濃度優選為1至30重量%，更優選為10至25重量%。當該固體濃度小于1重量%時，生產能力降低，因為需要花費長時間來噴霧預定量的水分散體。當該固體濃度大于30重量%時，所述水分散體不可以進行進料，因為水溶液的黏度變得過高。水分散體中的固體濃度是指通過干燥該水分散體產生的并且將構成所述復合顆粒的固體的濃度。