[發(fā)明專利]一種康唑類藥物關鍵中間體順式溴代酯新的合成方法

有效

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• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN104230876A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設計）人: 楊冰
• 申請（專利權）人: 重慶沃肯精細化工有限公司
• 主分類號: C07D317/24
• 分類號: C07D317/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，涉及到抗真菌藥關鍵中間體的制備方法，更具體的說是涉及到酮康唑、伊曲康唑、新康唑以及特康唑的關鍵中間體順式溴代酯的合成方法。

背景技術

真菌感染自始自終是威脅人類健康的一類主要疾病。

?特別是近年來，緣于抗生素、皮質激素、抗腫瘤藥物以及免疫抑制劑的濫用和侵襲性操作的大量應用，導致菌群失調和機體對真菌的抵抗力降低，致使真菌感染的發(fā)病率日益增高。

?特別是深部真菌感染對危重病者來說更是一個致命的威脅。

統(tǒng)計數據表明在過去數十年中，真菌感染的發(fā)病率不僅逐年增加，并且死亡率一直保持在40～60%的高水平。

因此抗真菌藥物，特別是第二代、第三代抗深部真菌感染的藥物始終保持著快速的增長，并在整個藥物銷售額中占據著重要位置。

酮康唑、新康唑、伊曲康唑以及特康唑作為抗真菌藥物里面的代表，在臨床中有著廣泛應用；特別是酮康唑和伊曲康唑，始終作為一線藥物被應用在各種形式的真菌感染中。

然而合成這些藥物是一件相當繁瑣的工作；其中不僅合成步驟長，而且所用涉及到的合成工藝收率低，三廢污染大，并且會存在一定的安全隱患。

其中它們共用的關鍵中間體：順式－（2一(2，4一二氯苯基)一2一(溴甲基)一1，3一二氧戊環(huán)一4一苯甲酸甲酯（也被成為順式溴代酯，如下所示）就是一個典型的例子。

由于順式溴代酯是合成酮康唑、新康唑、伊曲康唑以及特康唑最起始的原料，因此其合成的難易程度以及合成成本的高低就將直接對這些抗真菌藥物的工業(yè)化帶來最為直接的影響。

?目前通用的、也是已經普遍實現工業(yè)化生產的合成順式溴代酯的路線如下所示。

?該方法是由2，4－二氯苯乙酮和甘油為原料，利用甲苯回流脫水形成縮酮中間體。

該反應需要用到具有較大毒性的甲苯，同時反應時間長，轉化率低，在工業(yè)化上對裝置要求也較高；因此無論從生產成本角度，還是從安全生產角度均不很理想。

上述合成方法中所得到的縮酮中間體，再與溴素反應，經后處理得到順反溴代縮酮混合物。

這一縮酮混合物的順反比例大致在1.5/1，之后該混合物需要在三氯甲烷等溶劑中與苯甲酰氯反應，得到順反溴代酯混合物后，再經拆分結晶，才能得到所需要的順式溴代酯。

該方法中溴代縮酮混合物的1.5/1的順反比例，就決定了最后所需的順式溴代酯的理論收率最高也只有60%。

因此一般該合成方法總收率實際只有40%左右；其余近60%的產物則作為廢料棄去。

由此可以看出，該合成方法不僅會造成很大的資源浪費，同時也會給環(huán)境保護帶來較大困難。

雖然目前有文獻（WO9629325）報道可以通過手性甘油酯代替甘油，從而解決生成反式異構體這一問題；然而所用到的手性甘油酯價格昂貴，這對于諸如酮康唑等價格便宜的原料藥在成本上是無法接受的。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是克服現有技術中的缺點和不足，開發(fā)出一條利用“一鍋煮”法合成康唑類藥物關鍵中間體順式溴代酯的新方法。

該發(fā)明的方法之特征在于包括如下的步驟：將2，4－二氯苯乙酮及甘油在溶劑中并在催化劑存在下，利用溴代試劑在對酮羰基旁的甲基進行溴化的同時，并實現羰基與甘油的縮酮化反應，實現縮酮與溴化反應的“一鍋煮”；在得到溴代縮酮的溶液后，該溶液直接用于溴代縮酮羥基與苯甲酰氯的反應，最后可以以較高順反比例得到溴代酯混合物，再經已知方法對順反溴代酯進行拆分及重結晶，便會以較高收率得到順式溴代酯。

?該方法中使用四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，氯仿等為溶劑，優(yōu)選二氧六環(huán)及氯仿。

?反應中所用到的甘油的量為2，4－二氯苯乙酮摩爾量的1.0～5倍，優(yōu)選1.2～2倍。

所使用的催化劑為芐基三甲基溴化銨、溴化銅以及二氧六環(huán)或它們的混合物；所使用的量為2，4－二氯苯乙酮摩爾量的0.05～20倍，優(yōu)選0.1～5倍。

?反應溫度為0度～50度間，優(yōu)選20度～40度間。

所使用的溴化試劑為溴素、溴化銅、芐基三甲基三溴化銨、溴素二氧六環(huán)絡合物或它們的混合物。優(yōu)選溴素和芐基三甲基三溴化銨；所使用的量為2，4－二氯苯乙酮摩爾量的1.0～1.5倍。

反應時間一般在10～20小時間，中控反應待轉化完全后，經常規(guī)后處理即可得到含順反溴代縮酮混合物的反應液。

所得溴代縮酮混合物的順反比例一般在3.6/1左右。