[發明專利]苯甲酰胺化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201310233213.4
• 申請日: 2013-06-13
• 公開（公告）號: CN103304475A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 袁秀菊;姚亮元;鐘愛軍;王雪姣;劉友先
• 申請（專利權）人: 湖南千金湘江藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;G01N21/33
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 唐曙暉;劉明芳

1.以下通式1的苯甲酰胺化合物：

其中R₁=R₂=F₂CHO-；或R₁=F₂CHO-，R₂=(CH₂)₂CHCH₂O-。

2.制備權利要求1的其中R₁=R₂=F₂CHO-的通式(1)化合物的方法，該方法包括：

1)3,4-二羥基苯甲醛與二氟一氯甲烷（即氟利昂22）或二氟一氯甲酸鈉在堿存在下進行烷基化反應，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛；

2)以上步驟1)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛用氧化劑(例如NaClO2)進行氧化，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸；

3)以上步驟2)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸用酰氯化劑(例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、二氯化亞砜或光氣)進行酰氯化，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰氯；和

4)以上步驟3)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰氯與4-氨基-3,5-二氯吡啶進行縮合反應，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(即化合物IA)。

3.制備權利要求1的其中R₁=F₂CHO-和R₂=(CH₂)₂CHCH₂O-的通式(1)化合物的方法，該方法包括：

1)3,4-二羥基苯甲醛與溴甲基環丙烷進行烷基化反應，得到3-羥基-4-環丙甲氧基苯甲醛，

2)以上步驟1)所得到的3-羥基-4-環丙甲氧基苯甲醛與二氟一氯甲烷（即氟利昂22）或二氟一氯甲酸鈉在堿存在下進行烷基化反應，得到3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲醛；

3)以上步驟2)所得到的3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲醛用氧化劑(例如NaClO₂)進行氧化，得到3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲酸；

4)以上步驟3)所得到的3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲酸用酰氯化劑(例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、二氯化亞砜或光氣)進行酰氯化，得到3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲酰氯；和

5)以上步驟4)所得到的3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲酰氯與4-氨基-3,5-二氯吡啶進行縮合反應，得到N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基-苯甲酰胺(即化合物IB)。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉或三乙胺中的一種或兩種或多種。

5.根據權利要求2的方法，其中在步驟1)中所述堿的用量與3,4-二羥基苯甲醛的用量之比(按摩爾比)是0.8～3:1，優選1.2～2.5:1，更優選1.5～2.0:1。

6.根據權利要求3的制備方法，其中在步驟2)中所述堿的用量與3-羥基-4-環丙甲氧基苯甲醛的用量之比(按摩爾比)是0.8～3:1，優選1.2～2.5:1，更優選1.5～2.0:1。

7.權利要求1的化合物用于檢測或提高N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即羅氟司特)產品質量的用途，其中采用紫外-可見分光光度法，使用233nm的檢測波長進行紫外掃描，來檢測羅氟司特產品和除化合物IB之外的其它相關雜質，并且在檢測化合物IB(即雜質IB)時使用0.7的校正因子。

8.根據權利要求7的用途，其中根據化合物IA和IB的含量來調整N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即羅氟司特)的合成工藝，對于3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(即中間體IV)采用重結晶法進行提純，使得中間體IV中3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸(即雜質E)和3-二氟甲氧基-4-環丙甲氧基苯甲酸(即雜質F)的總含量降低至0.30wt%,基于羅氟司特產品的質量。

9.利用權利要求1的化合物檢測N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即羅氟司特)產品質量的方法，其中采用紫外-可見分光光度法，使用233nm的檢測波長進行紫外掃描，來檢測羅氟司特產品和除化合物IB之外的其它相關雜質，并且在檢測化合物IB(即雜質IB)時使用0.7的校正因子。