[發(fā)明專利]交聯(lián)透明質(zhì)酸細(xì)胞支架材料及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310231903.6
• 申請(qǐng)日: 2013-06-13
• 公開（公告）號(hào): CN104225677A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌沛學(xué);陳建英;陳倩倩;劉少英;王勤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省生物藥物研究院
• 主分類號(hào): A61L27/20
• 分類號(hào): A61L27/20;A61L27/54;A61K31/728;C08J9/28;C08J3/075;C08J3/24;C08L5/08;A61P7/04;A61P41/00
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1.一種交聯(lián)透明質(zhì)酸細(xì)胞支架材料，其特征在于：

a)由一組高分子透明質(zhì)酸鹽和一組低分子透明質(zhì)酸鹽經(jīng)交聯(lián)獲得；

b)支架材料中交聯(lián)的透明質(zhì)酸雙糖比例0.5％～20％(mol/mol)；

c)在等滲的水溶液中的膨脹率80％～110％。

2.權(quán)利要求1所述細(xì)胞支架材料，其特征還在于含有糖胺聚糖和/或生理活性物質(zhì)。

3.一種交聯(lián)透明質(zhì)酸細(xì)胞支架材料的制備方法，其特征在于：

a)將高分子透明質(zhì)酸鹽和低分子透明質(zhì)酸鹽混合溶解于堿性水溶液；

b)向a)溶液加入交聯(lián)劑，混合均勻；

c)將b)溶液倒入模具，冷凍干燥；

d)將c)干燥物置于25～55℃保溫0.5～24小時(shí)；

e)將d)干燥物浸泡于水中，使溶脹為凝膠；

f)將e)凝膠冷凍干燥。

4.權(quán)利要求1和3所述的透明質(zhì)酸鹽選自透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅、透明質(zhì)酸鉍、透明質(zhì)酸銨和透明質(zhì)酸四丁基銨中的一種、任意兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。

5.權(quán)利要求1和3所述的高分子透明質(zhì)酸鹽平均分子量范圍在800～2500kDa，優(yōu)選1000～1800kDa，更優(yōu)選1200～1500kDa。

6.權(quán)利要求1和3所述的低分子透明質(zhì)酸鹽平均分子量范圍在100～750kDa，優(yōu)選150～500kDa，更優(yōu)選200～400kDa。

7.權(quán)利要求1和3所述高分子透明質(zhì)酸鹽和低分子透明質(zhì)酸鹽的比例為1∶9～9∶1(w/w)，優(yōu)選比例為1∶4～4∶1(w/w)，更優(yōu)選比例為2∶3～3∶2(w/w)。

8.權(quán)利要求3中a)所述透明質(zhì)酸鹽在堿性水溶液中的濃度為1％～10％(w/v)，優(yōu)選2％～7％(w/v)，更優(yōu)選4％～6％(w/v)。

9.權(quán)利要求3中a)所述堿性水溶液選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液中的一種、任意兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選氫氧化鈉溶液和碳酸鈉溶液中的一種或它們的混合物，更優(yōu)選氫氧化鈉溶液。

10.權(quán)利要求3中b)所述交聯(lián)劑選自乙二醇二縮水甘油醚、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚二甲基硅氧烷二縮水甘油醚或二乙烯基砜，優(yōu)選1，4-丁二醇二縮水甘油醚或聚乙二醇二縮水甘油醚，更優(yōu)選1，4-丁二醇二縮水甘油醚。

11.權(quán)利要求3中d)所述保溫時(shí)間為2～12小時(shí)，優(yōu)選4～8小時(shí)。

12.權(quán)利要求3中d)所述保溫溫度為35～45℃。

13.權(quán)利要求3中e)所述的水選自去離子水、蒸餾水、純化水和注射用水，優(yōu)選注射用水。

14.權(quán)利要求3中e)所述的水的溫度為40～90℃，優(yōu)選50～80℃，更優(yōu)選60～75℃。

15.權(quán)利要求3中e)所述浸泡的時(shí)間為2～48小時(shí)，優(yōu)選4～24小時(shí)，更優(yōu)選6～12小時(shí)。

16.權(quán)利要求3中c)和f)所述的冷凍干燥包括在0～-80℃預(yù)凍0.5～24小時(shí)的步驟，優(yōu)選在-5～-60℃預(yù)凍1～12小時(shí)，更優(yōu)選在-10～-40℃預(yù)凍2～4小時(shí)。

17.權(quán)利要求3中在e)步驟之前加入糖胺聚糖和/或生理活性物質(zhì)。

18.權(quán)利要求2和17所述糖胺聚糖選自透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、殼聚糖、肝素和它們的鹽中的一種、任意兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素A鈉和殼聚糖，更優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。

19.權(quán)利要求2和17所述生理活性物質(zhì)選自促進(jìn)血液凝固的藥物、抗菌藥物和成軟骨誘導(dǎo)因子中的一種、任意兩種或兩種以上的混合物。

20.權(quán)利要求19所述促進(jìn)血液凝固的藥物選自凝血酶、纖維蛋白原、6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶、二乙酰氨乙酸乙二胺、卡巴克洛、卡絡(luò)磺鈉和三七氨酸中的一種、任意兩種或兩種以上的混合物。