[發(fā)明專利]用于合成促紅細胞生成素模擬肽衍生物的功能小分子及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310229754.X
• 申請日: 2013-06-08
• 公開（公告）號: CN104231039A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳文濤;孫園園
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司;江蘇豪森醫(yī)藥集團有限公司
• 主分類號: C07K5/023
• 分類號: C07K5/023;C07K14/505;C07K1/113
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種能夠鏈接兩分子促紅細胞生成素模擬肽和一分子甲氧基聚乙二醇的功能小分子及其制備方法。

背景技術(shù)

促紅細胞生成素的部分生物學(xué)效應(yīng)可以通過和細胞膜表面的受體內(nèi)在作用來調(diào)節(jié)。促紅細胞生成素克隆基因的應(yīng)用更有助于幫助尋找這些重要受體的激動劑和拮抗劑。某種程度上能夠作用促紅細胞生成素受體的肽已經(jīng)被確定和敘述。特別是確定了一組含有主要肽段的肽，這些肽可以和促紅細胞生成素受體結(jié)合并能刺激促紅細胞生成素細胞的分化增殖。但是能夠刺激紅細胞增殖分化的肽的EC50卻很低，在20nM和250nM之間。因此這些肽在臨床應(yīng)用上受到了較大的限制，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種生物活性更好，生物利用度更高的促紅細胞生成素模擬肽衍生物及其可藥用鹽以及它們的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在于提供一種生物活性更好，生物利用度更高的促紅細胞生成素模擬肽衍生物及其可藥用鹽以及它們的選擇依據(jù)，對比數(shù)據(jù)可知，在通式（I）【R₁-CO-(CH₂)_n1-Z-(CH₂)_n1-CO-R₁】中，功能小分子的支鏈中CH₂的數(shù)量對促紅細胞生成素模擬肽衍生物的活性影響很大，具體表現(xiàn)為支鏈越長，活性越低。

本發(fā)明在于提供一種可以提高促紅細胞生成素模擬肽衍生物的生物活性和生物利用度的功能小分子。

本發(fā)明公開了一種通式為（I）的功能小分子及其制備方法

R₁-CO-(CH₂)_n1-Z-(CH₂)_n1-CO-R₁

（I）

其中n₁為選自0～10的整數(shù)；R₁選自O(shè)H或H；

Z選自NCO(CH₂)_n2NHR₂，其中n₂為選自1～10的整數(shù)，R₂選自Boc。

在本方案中，一個優(yōu)選的實施方案是：n₁選擇為1。

在如式（I）所示的功能小分子結(jié)構(gòu)中，-CO-R₁首先形成活化酯，然后再與如式（II）所示的肽鏈中的-NH₂縮合形成酰胺鍵

在本方案中，我們可通過進一步綜合優(yōu)選，最終優(yōu)選的促紅細胞生成素模擬肽衍生物及其可藥用鹽的結(jié)構(gòu)選自：

其中，結(jié)構(gòu)式中的PEG指的是結(jié)構(gòu)為線性或分枝型的甲氧基聚乙二醇，分子量選自40000道爾頓。

本發(fā)明的另一目的在于提供制備所述功能小分子的如通式（III）所示的起始原料A和如通式（IV）所示的起始原料B

R₃-CO-(CH₂)_n1-NH-(CH₂)_n1-CO-R₃

(III)

COOH(CH₂)_n2NHR₂

(IV)

其中R₃選自CH₃(CH₂)_n3O，n₃為選自0～3的整數(shù)；n₁為1或2；n₂為選自1～10的整數(shù)，R₂選自Boc。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備所述功能小分子的方法，

其步驟如下：

a.通過活化酯或碳二亞胺法，將起始原料A和起始原料B通過酰胺鍵連接，得到通式（V）的中間體1；

[R₃-CO-(CH₂)_n1]₂-N-CO(CH₂)_n2NHR₂

（V）