[發(fā)明專利]一種合成鹵代3-甲基吲哚化合物的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310228661.5
• 申請(qǐng)日: 2013-06-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104230781A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉洪濤;曾慶龍;徐春艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京化工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D209/08
• 分類號(hào): C07D209/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明為一種合成鹵代3-甲基吲哚化合物的方法，該方法以簡(jiǎn)單易得的鹵代吲哚為原料，在POCl₃與DMF作用下，通過(guò)Vilsmeier-Haack反應(yīng)，生成鹵代3-甲醛基吲哚化合物，通過(guò)適當(dāng)?shù)暮筇幚磉^(guò)程，可以不通過(guò)柱分離即能得到高純度鹵代3-甲醛基吲哚。隨后在還原劑作用下，THF為溶劑，在低溫下將其還原為鹵代3-甲基吲哚。最后，通過(guò)巧妙的后處理過(guò)程，從固體混合物中分離出產(chǎn)品。該方法可以簡(jiǎn)便高效地合成在4、5、6、7位取代的氯代或溴代化合物。

背景技術(shù)：

吲哚是一類非常重要的雜環(huán)醫(yī)藥及有機(jī)化工中間體，被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料、食品添加劑等領(lǐng)域，圍繞其應(yīng)用的研究長(zhǎng)久不衰。吲哚由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，衍生出的化合物在疾病防治中具有廣泛而重要的生物活性，譬如抗瘧疾、抗腫瘤、抗糖尿病等；另一方面，吲哚類化合物可以用作HT受體抑制劑、環(huán)氧酶抑制劑等等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3133；Bioorg.Med.Chem.2002，10，3941；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，357；ioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，379)。因此在醫(yī)藥方面，可以用吲哚合成解熱鎮(zhèn)痛劑、興奮劑，降壓藥、血管擴(kuò)張藥、抗組胺藥等等。在藥理作用方面，吲哚類化合物具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、治療高血壓等作用(有機(jī)化學(xué)，2009，29，993)。故合成不同基團(tuán)修飾且具有高效生物活性的吲哚衍生物，近年來(lái)成為人們熱衷的研究課題。

吲哚類化合物的合成與應(yīng)用已受到越來(lái)越多的研究者的關(guān)注，然而，目前關(guān)于鹵代吲哚類化合物的合成研究相對(duì)較少，將鹵原子引入3-甲基吲哚化合物的合成與表征工作更是鮮有報(bào)道。

如果在吲哚母體中引入鹵原子，一方面鹵原子的強(qiáng)極性可以極大地影響母體的電子性質(zhì)，進(jìn)而會(huì)影響到相關(guān)衍生物的生物活性；另一方面，鹵代是官能團(tuán)化芳香環(huán)類化合物的一種重要方法，制成的鹵代衍生物具有很好的反應(yīng)活性，可以通過(guò)格式試劑反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)等等手段合成出更為復(fù)雜的功能性化合物。因此，本發(fā)明將氯、溴原子引入3-甲基吲哚母體中，以期得到具有更強(qiáng)生物活性和更強(qiáng)化學(xué)反應(yīng)性能的吲哚衍生物。

通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)閱讀(Chemistry--A?European?Journal，2002，8(9)，2034-2046；Indian?Journal?of?Chemistry，Section?B，38B(8)，1999，897-904)，發(fā)現(xiàn)鹵代-3-甲基吲哚的合成常常涉及反應(yīng)原料昂貴，制備過(guò)程復(fù)雜，分離困難等問(wèn)題，而且，沒(méi)有一種通用的方法來(lái)制備這類化合物。

本發(fā)明找到一種通用的簡(jiǎn)單方法、溴原子引入3-甲基吲哚母體。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種合成鹵代3-甲基吲哚化合物的方法。

設(shè)計(jì)的合成路線從簡(jiǎn)單的鹵代吲哚開(kāi)始，在POCl₃(三氯氧磷)作用下，通過(guò)Vilsmeier-Haack反應(yīng)在鹵代吲哚上接入3-甲醛基，隨后在還原劑作用下，THF為溶劑，將其還原為鹵代3-甲基吲哚。

附圖說(shuō)明：

圖1是4-溴-3-甲基吲哚的合成路線。

具體實(shí)施方式：

結(jié)合以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1：5-氯-3-甲基吲哚的合成

合成分為兩個(gè)主要步驟：

第一步，5-氯-3-甲醛基吲哚的合成：

0-5℃下，將三氯氧磷POCl₃48mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中，保溫?cái)嚢?0min，然后在10℃下，滴加入含有300mmol5-氯吲哚的100mL?DMF溶液，升至35℃，保溫1h，2h后，滴加水，然后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＝8～9(保持在5℃以下)，升溫回流1h，然后冷卻至50℃，加入250mL石油醚，得到46g棕色固體，產(chǎn)率為85％。

第二步，5-氯-3-甲醛基吲哚的還原：