[發明專利]一種1,3,6,7?四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風藥物的用途

有效

• 申請號: 201310228399.4
• 申請日: 2013-06-08
• 公開（公告）號: CN104224769B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 宋立明;張翼;張偉;楊兆祥
• 申請（專利權）人: 昆藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P19/06;A23L33/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵,馮瓊

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風藥物的用途。

背景技術

隨著人們生活水平的提高和飲食習慣的改變，近年來，我國高尿酸血癥和痛風的發病率呈逐年攀升趨勢。高尿酸血癥是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙而導致血尿酸超過正常值的一種疾病，臨床上不表現任何癥狀。而當人體長期處于高尿酸血癥的情況下，尿酸即以鈉鹽的形式沉淀在關節、軟組織、軟骨和腎臟中，引起人體器官和組織病變，導致痛風，引發嚴重的并發癥，包括痛風性關節炎、痛風性腎臟病變、痛風性腎結石、痛風性心臟病、痛風性高血壓病等，病人出現關節痛、腎絞痛或血尿等癥狀。

目前治療高尿酸血癥和痛風的藥物主要有非布索坦、別嘌醇、秋水仙堿、苯溴馬隆、丙磺舒等。體內尿酸的生成與嘌呤代謝有關，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶（XOR）的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸，非布索坦和別嘌醇是XOR的抑制劑，這兩種藥物通過高度選擇性地作用于該氧化酶，減少體內尿酸合成，降低尿酸濃度，從而有效治療通風疾病；秋水仙堿通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結晶的沉積，減輕炎性反應，而起止痛作用；苯溴馬隆和丙磺舒通過抑制腎小管對尿酸鹽的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸鹽的濃度，緩解或防止尿酸鹽結節的生成，減少關節的損傷，促進已形成的尿酸鹽的溶解。雖然這些藥物對于治療痛風都具有較好的療效，但在臨床中都表現出一定的毒副作用，其中，非布索坦的不良反應包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、關節相關征和癥狀及肌骨骼/結締組織癥狀；別嘌醇常見皮疹、腹瀉腹痛、低熱、暫時性轉氨酶升高或粒細胞減少等不良反應；秋水仙堿有劇毒，常見惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸反應、血尿、少尿、對骨髓有直接抑制作用、引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血等；苯溴馬隆可致粒細胞減少；丙磺舒常見胃腸道反應、皮疹、發熱等不良反應，長期使用這幾種藥物給患者帶來極大的痛苦，威脅健康，影響生活質量。因此，開發新型的治療高尿酸血癥及痛風的藥物依然是目前藥學研究的熱點。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物在制備防治高尿酸血癥和/或痛風藥物的用途。該用途通過抑制黃嘌呤氧化酶活性和促進尿酸排泄的雙重作用，從而降低了血尿酸水平，對高尿酸血癥和痛風均具有較好的治療作用，為臨床治療高尿酸血癥和/或痛風提供了新的選擇。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備降低血尿酸水平藥物的應用；

式I

其中，R為酰基。

高尿酸血癥是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙而導致血尿酸超過正常值的一種疾病，臨床上不表現任何癥狀。而當人體長期處于高尿酸血癥的情況下，尿酸即以鈉鹽的形式沉淀在關節、軟組織、軟骨和腎臟中，引起人體器官和組織病變，導致痛風，痛風可引發嚴重的并發癥。因此，尿酸是引發高尿酸血癥或痛風的直接原因，而致病的根本原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙。嘌呤是存在人體內的一種物質，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作為能量供應、代謝調節及組成輔酶等方面起著十分重要的作用。嘌呤代謝過程是核苷酸在一系列酶的作用下分解成黃嘌呤，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用分解成尿酸，隨尿排出體外。黃嘌呤氧化酶是分解代謝中重要的酶，通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性可降低尿酸的生成量。在正常情況下，體內產生的尿酸2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出，因此通過提高腎臟對尿酸的排泄能力可增加尿酸的排泄量，進而降低體內尿酸水平。在本發明中，式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物對黃嘌呤氧化酶的抑制率可達40%，式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物處理后的離體腎臟尿液排泄參數可提高40%以上。可見，式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物能夠通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性和促進尿酸排泄的雙重作用降低體內血尿酸水平。

作為優選，R為乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基或苯磺酰基。

優選地，R為乙酰基。

本發明還提供了一種如式I所示的1,3,6,7-四羥基二苯吡酮衍生物用于制備防治高尿酸血癥和/或痛風藥物的應用；

式I

其中，R為酰基。

作為優選，R為乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基或苯磺酰基。

優選地，R為乙酰基。