[發明專利]一種制備吡唑異吲哚類化合物的方法

有效

• 申請號: 201310228096.2
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN103265545A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 董春娥;劉斌;周海兵;喬金霞
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

技術領域

本發明涉及一種制備吡唑異吲哚類化合物的方法，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術

吡唑異吲哚類化合物作為含氮雜環化合物的重要一種，由于其在醫藥、農藥的廣泛用途近幾年備受關注。因此，該類化合物的高效合成對于進一步推廣吡唑異吲哚類相關藥物的研發具有十分重要的意義。?

目前已經報道的吡唑異吲哚類化合物的合成方法主要有以下幾種：?

方法一：2000年，Sosnicki介紹了由底物1-乙酰基亞甲基-3，3-二甲基-1，3-二氫異苯并呋喃1來合成吡唑異吲哚類化合物4的方法，但產率只有5％。?

方法二：2005年，Voitenko組提出另一種合成吡唑異吲哚類化合物的方法，選用鄰苯二甲酸衍生物5為原料，經過加成、肼的縮合、分子內的環加成反應、以及還原反應得到吡唑異吲哚衍生物。?

方法三：2008年，Moyano利用重氮鹽作為原料嘗試吡唑異吲哚類化合物的新方法。但是由于重氮化反應中副反應多，使得目標產物的產率很低。?

方法四：2011年，使用多步合成的鄰-二苯乙烯-亞甲基-悉尼酮21為核心中間體，在光的作用下進一步氧化得到目標化合物。此方法的關鍵步驟是1，3-偶極環加成反應。值得注意的是，化合物21兩個發色團二苯乙烯、悉尼酮有亞甲基分開，有利于不同的多環結構及分子內1，3-偶極環加成反應的發生，但也正因為如此，悉尼酮21存在很多種共振式，從而大大地降低了反應效率。?

方法五：用金屬催化發生分子內環合來制備吡唑異吲哚類化合物?

2010年，Choi與其合作者首次采用分子內鈀催化的C-H鍵活化反應一步合成吡唑異吲哚類化合物，產率最高達到87％。研究發現，通過調節添加劑以及氯化鋰的用量可以有效避免副產物25的生成。?

現有文獻方法大多存在原料制備復雜、合成路線長、使用過渡金屬、反應條件苛刻、產率較低等缺點，不符合“綠色化學”發展的要求。?

發明內容

本發明所要解決的問題是提供一種合成路線短、產率高的吡唑異吲哚類化合物的制備方法。?

本發明提供的技術方案是：?

以鄰溴苯甲醛衍生物和乙炔基化合物為原料，通過Sonogashira反應制備得到鄰炔基苯甲醛衍生物；再以鄰炔基苯甲醛衍生物為原料，加入甲醇作為溶劑，然后加入酮類化合物、鹽酸肼和堿，攪拌均勻，升溫回流條件下制備得到吡唑異吲哚類化合物。?

所述的酮類化合物為脂肪酮或芳香酮。?

所述的堿為有機堿或無機堿。?

所述的有機堿為三乙胺，所述的無機堿為甲醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀。?

所述的回流時間一般為12-24h。?

作為一種優選，鄰炔基苯甲醛衍生物、酮類化合物、鹽酸肼、堿四者的摩爾比為：1∶2∶10∶20。?

本發明方法的合成路線如下：?

其中，R¹為氫、鹵素、烷基、烷氧基、硝基或氰基，R²為烷基或芳基，R³為烷基或芳基，R⁴為氫或烷基。?

本發明方法制備得到的吡唑異吲哚類化合物，其結構為：?

其中，R¹為氫、鹵素、烷基、烷氧基、硝基或氰基，R²為烷基或芳基，R³為烷基或芳基，R⁴為氫或烷基。?

本發明方法操作簡單，原料廉價易得，反應操作簡單，反應速度快，環境污染小，是一種簡潔有效的制備吡唑異吲哚類化合物的方法。從而為吡唑異吲哚類相關衍生物大規模?的推廣和應用鋪平道路。?

具體實施方式

下面結合實例，對本發明一種制備吡唑異吲哚類化合物的方法做詳細描述。洗脫劑中的比例均為體積比。?

實施例1?2-苯乙炔基苯甲醛的合成?