[發(fā)明專利]一種鹽酸左旋咪唑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310227728.3
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN104230959A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱建民;張平虎;張建峰;李志陵;劉永林
• 申請（專利權(quán)）人: 連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司;常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心 32203
• 代理人: 朱顯國

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別是一種鹽酸左旋咪唑的制備方法，屬于化工制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸左旋咪唑，中文別名為驅(qū)蟲速，化學(xué)名為L-2,3,5,6-四氫-6-苯基咪唑駢[2,1-b]噻唑鹽酸鹽,熔點(diǎn)為?225-230℃，水溶解性較好，。鹽酸左旋咪唑是一種廣譜驅(qū)蟲藥，具有高效、低毒、抗蟲譜廣的特點(diǎn)。鹽酸左旋咪唑的主要作用機(jī)理是抑制蟲體肌肉琥珀酸脫氫酶的活動(dòng)，使肌肉發(fā)生持續(xù)性收縮而麻痹。另外，鹽酸左旋咪唑也作為一種廣譜驅(qū)腸蟲藥，主要用于驅(qū)蛔蟲及鉤蟲。不僅驅(qū)蟲效率高，而且毒性小，安全范圍大。鹽酸左旋咪唑可提高病人對細(xì)菌及病毒感染的抵抗力，目前用于肺癌、乳腺癌手術(shù)后或急性白血病、惡化淋巴瘤化療后作為輔助治療。此外，尚可用于自體免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡以及上感、小兒呼吸道感染、肝炎、菌痢、瘡癤、膿腫等，對頑固性支氣管哮喘經(jīng)試用初步證明近期療效顯著。

目前，現(xiàn)有技術(shù)鹽酸左旋咪唑的制備方法，通常將L-四咪唑溶解在丙酮中，通入干燥氯化氫氣體，生成白色沉淀，由于丙酮沸點(diǎn)低，易揮發(fā)，單耗大，使成本增加；又如將L-四咪唑懸浮于水中成鹽，然后蒸餾出水，再在丙酮中分散分離，這樣做要蒸餾大量的水，能耗太大，而且產(chǎn)品長期在高溫環(huán)境中容易結(jié)黃塊，影響產(chǎn)品質(zhì)量。又如專利號為201010584314.2的一種連續(xù)精餾和滾筒結(jié)晶集成提取鹽酸左旋咪唑的方法，采用塔中段進(jìn)料方式，原料鹽酸左旋咪唑水溶液進(jìn)入精餾塔釜，并加熱；將原料從塔中段連續(xù)進(jìn)料進(jìn)行分離，塔頂、塔釜分別采出分離產(chǎn)物，塔頂組分為水，塔釜流出液為鹽酸左旋咪唑富集液，精餾塔塔釜流出液經(jīng)冷凝后在連續(xù)滾筒結(jié)晶裝置中結(jié)晶，晶體采出后經(jīng)抽濾和烘干得到鹽酸左旋咪唑成品，該制備方法過程復(fù)雜，而且蒸餾大量的水，能耗太大，鹽酸左旋咪唑長期在高溫環(huán)境中容易結(jié)黃塊，影響產(chǎn)品質(zhì)量。通過以上工藝制備的鹽酸左旋咪唑產(chǎn)品還存在高溫干燥過程中易氧化，質(zhì)量穩(wěn)定性差，儲存一年以上會(huì)發(fā)生結(jié)塊，變黃，雜質(zhì)增大等情況，通過液相和質(zhì)譜以及核磁共振分析研究，雜質(zhì)主要是產(chǎn)品發(fā)生緩慢氧化反應(yīng)而形成，因其分子結(jié)構(gòu)上有一個(gè)咪唑并噻唑環(huán)，而噻唑環(huán)上的硫元素易發(fā)生氧化開環(huán)形成亞砜，為此我們選擇了適合在弱酸條件下的抗氧劑焦亞硫酸鈉。有效解決了氧化反應(yīng)的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種能耗低、無廢水、質(zhì)量穩(wěn)定、收率高的鹽酸左旋咪唑的制備方法。

本發(fā)明的反應(yīng)歷程如下：????????????????????????????????????????????????。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：

一種鹽酸左旋咪唑的制備方法，以L-四咪唑?yàn)樵希芙庥诋惐贾校尤肟寡鮿钚蕴棵撋^濾后，攪拌下通入氯化氫氣體，控制終點(diǎn)為pH4-5，反應(yīng)結(jié)束后分離，即得到鹽酸左旋咪唑成品。

所述異丙醇投料質(zhì)量為L-四咪唑的5~10倍。

所述活性炭投料質(zhì)量為L-四咪唑的0.01~0.1倍。

所述氯化氫通入量為L-四咪唑摩爾量的1.0~2.0倍。

所述的抗氧劑為焦亞硫酸鈉，其加入量為L-四咪唑質(zhì)量的0.008~0.015倍。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)：

（1）本發(fā)明在成鹽步驟上使用了一種新的更好的溶劑異丙醇，其沸點(diǎn)較丙酮高，揮發(fā)性小，系統(tǒng)損失小，回收率高，單耗低，節(jié)約成本。

（2）本發(fā)明一種鹽酸左旋咪唑的制備方法較水加鹽酸成鹽工藝具有能耗低的特點(diǎn)，制備工藝不需要蒸水，廢水排放少且無廢水產(chǎn)生。

（3）本發(fā)明一種鹽酸左旋咪唑的制備方法具有產(chǎn)品質(zhì)量高的特點(diǎn)，制備工藝無高溫蒸水過程，產(chǎn)品不會(huì)結(jié)塊，無黃斑產(chǎn)生，保證了制備鹽酸左旋咪唑的質(zhì)量。

（4）本發(fā)明一種鹽酸左旋咪唑的制備方法具有收率高的特點(diǎn)，而且制備環(huán)境友好，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。

（5）本發(fā)明在于通過加入抗氧劑，不但增加了產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，而且產(chǎn)品外觀好。

具體實(shí)施方式

????本發(fā)明通過以下具體實(shí)施例更詳細(xì)描述本發(fā)明，可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。

實(shí)施例1：

在500ml四口瓶中投入L-四咪唑50g，投入異丙醇300g，升溫溶解，加入活性炭4g，焦亞硫酸鈉0.40g，攪拌脫色30分鐘，過濾，濾液攪拌下通入氯化氫氣體12.5g，至pH4-5，過濾，干燥即得到驅(qū)蟲速53.5g，收率90.8%，所得目標(biāo)產(chǎn)品無黃塊，長期儲存質(zhì)量穩(wěn)定。

實(shí)施例2：