[發明專利]二甲氧羥苯基?β?咔啉?3?甲酰氨基酸衍生物，其制備，納米結構，活性和應用

有效

• 申請號: 201310225674.7
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN104211759B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;陳曦
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;A61K38/05;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍

1.通式I代表的N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物,通式中通式中AA代表甘氨酸殘基,L-丙氨酸殘基,L-賴氨酸殘基；R代表甲氧基,乙氧基,芐氧基,羥基,氨基,芐胺基

2.權利要求1的通式I所代表的N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物(通式中通式中AA代表甘氨酸殘基,L-丙氨酸殘基,L-賴氨酸殘基；R代表甲氧基,乙氧基,芐氧基,羥基,氨基,芐胺基)的制備方法,該方法包括：

(1)將L-色氨酸甲酯在稀硫酸的催化下與丁香醛進行Pictet-Spengler縮合,得到1-(4-羥基–3,5-二甲氧基苯基)–2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(2)將1-(4-羥基–3,5-二甲氧基苯基)–2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在丙酮中,75℃用二氧化硒催化氧化得到1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)在NaOH的甲醇溶液(4N)中1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解為1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸；

(4)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Gly-OCH₃偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH₃；

(5)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Gly-OC₂H₅偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH₂CH₃；

(6)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Gly-OCH₂C₆H₅偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH₂C₆H₅；

(7)在NaOH的甲醇溶液(4N)中N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH₂C₆H₅水解為N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly；

(8)在氨水的甲醇溶液中N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OCH₂C₆H₅氨解為N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-NH₂；

(9)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly與芐胺進偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Gly-NH₂CH₂C₆H₅

(10)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Ala-OCH₃偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OCH₃；

(11)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與-Ala-OC₂H₅偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OC₂H₅；

(12)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與-Ala-OCH₂C₆H₅偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OCH₂C₆H₅；

(13)在NaOH的甲醇溶液(4N)中N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OCH₂C₆H₅水解為N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala；

(14)在氨水的甲醇溶液中N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-OCH₂C₆H₅氨解為N-[1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-NH₂；

(15)將N-[1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala與芐胺偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Ala-NH₂CH₂C₆H₅；

(16)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Lys(Z)-OCH₃偶聯,得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Z)-OCH₃；

(17)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Z)-CH₃氫解得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys-OCH₃；

(18)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Lys(Z)-OC₂H₅偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Z)-OC₂H₅；

(19)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Z)-OC₂H₅氫解得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys-OC₂H₅；

(20)將1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-羧酸與Lys(Boc)-OCH₂C₆H₅偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-OCH₂C₆H₅；

(21)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-OCH₂C₆H₅在冰浴下用鹽酸的乙酸乙酯溶液(4N)脫除Boc保護基得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys-OCH₂C₆H₅；

(22)在NaOH的甲醇溶液(4N)中N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-OCH₂C₆H₅水解為N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)；

(23)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)在冰浴下用鹽酸的乙酸乙酯溶液(4N)脫除Boc保護基,得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys；

(24)在氨水的甲醇溶液中N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-OCH₂C₆H₅氨解為N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-NH₂(25)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-NH₂在冰浴下用鹽酸的乙酸乙酯溶液(4N)脫除Boc保護基,得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys-NH₂；

(26)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)與芐胺偶聯得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-NH₂C₆H₅；

(27)將N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys(Boc)-NH₂C₆H₅在冰浴下用鹽酸乙酸乙酯溶液(4N)脫除Boc保護基,得到N-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Lys-NH₂C₆H₅。