[發(fā)明專利]一種合成醋酸孕烯酮醇的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310225183.2
• 申請日: 2013-06-06
• 公開（公告）號: CN103265600A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田偉生;吳晶晶;汪昀
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
• 主分類號: C07J13/00
• 分類號: C07J13/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醋酸孕烯酮醇的合成方法。以偽甾體皂甙元的oxone氧化產(chǎn)物20α,22β,23α-三羥基甾體化合物為原料，經(jīng)過高碘酸鈉氧化斷裂得到醋酸孕烯酮醇。利用本發(fā)明合成醋酸孕烯酮醇化合物的方法，操作方便，條件溫和，產(chǎn)率高，為醋酸孕烯酮醇的合成開發(fā)了一條可行性的路線。

技術(shù)背景

醋酸孕甾單烯醇酮和醋酸孕甾雙烯醇酮是甾體激素類藥物的重要合成中間體，它們是合成副腎皮質(zhì)激素地塞米松(Dexamethasone)和倍他米松(Betamethasone)的重要前體。目前生產(chǎn)醋酸孕烯酮醇的技術(shù)仍舊采用為美國化學(xué)家Marker在上世紀(jì)四十年代發(fā)明的甾體皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，623350；1941，63774；1947,692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加壓，高溫(200°C以上)裂解甾體皂甙元成為相應(yīng)的假甾體皂甙元，再經(jīng)鉻酐氧化和消除反應(yīng)給出相應(yīng)的醋酸孕烯酮醇。此技術(shù)經(jīng)過雖然經(jīng)過許多改良，但始終使用鉻酐作為氧化降解過程中的氧化劑，從而使醋酸孕烯酮醇生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染問題和原料浪費(fèi)問題并未得到真正解決。針對這些問題，田偉生等人系統(tǒng)地研究了甾體皂甙元及假甾體皂甙元的非金屬鉻氧化試劑（雙氧水、氧氣等）氧化反應(yīng)，已申請了相應(yīng)的用雙氧水為氧化劑氧化降解甾體皂甙元及假甾體皂甙元，制備孕烯酮醇等合成甾體藥物重要合成中間體的技術(shù)（中國專利03141641.1）。在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)不斷探索和研究，尋求新的突破。

通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在一定的反應(yīng)條件下，偽甾體皂甙元通過oxone氧化可以得到20α,22β,23α-三羥基甾體化合物，并且在堿的作用下得到孕烯酮醇化合物(參見CN201110196191.X)。以偽劍麻皂甙元為例，反應(yīng)如下：

此方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，產(chǎn)率較高。但是由于用的是強(qiáng)堿，因此3位乙酰基脫掉了，得到的是孕烯酮醇，仍然需要進(jìn)行乙酰化來得到醋酸孕烯酮醇，本發(fā)明要解決的問題就是在此反應(yīng)基礎(chǔ)上，嘗試一條新型的合成醋酸孕烯酮醇的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)方案是提供一種醋酸孕烯酮醇的合成方法。

本發(fā)明所述的醋酸孕烯酮醇通過以下步驟1)～2)合成：

其中，Ac為乙酰基，C5-C6為單鍵或雙鍵。

1)在非質(zhì)子性溶劑或醇類溶劑中，化合物2與高碘酸鈉(NaIO₄)在室溫至回流溫度下反應(yīng)20～72小時(shí)，得到化合物3；化合物2與高碘酸鈉的摩爾比是1:1～5；

2)在乙酸中，化合物3在60℃至回流溫度下反應(yīng)3-8小時(shí)，得到化合物1；所述的乙酸同時(shí)作為有機(jī)溶劑；建議化合物3與乙酸的摩爾比是1:50～150；

上述反應(yīng)中所述的非質(zhì)子性溶劑為丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃；所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或正丙醇。

本發(fā)明在之前專利的基礎(chǔ)上，通過高碘酸鈉氧化裂解合成醋酸孕烯酮醇化合物，整個(gè)方法操作簡便，條件溫和，產(chǎn)率要比之前用堿作試劑合成孕烯酮醇的產(chǎn)率高，解決了醋酸孕烯酮醇生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染問題，同時(shí)也解決了反應(yīng)中甾體資源浪費(fèi)的問題。

具體實(shí)施方法

通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

本發(fā)明的原料化合物2參照文獻(xiàn)的方法合成(CN201110196191.X)

實(shí)施例1化合物1a的合成

取5g化合物2a，用丙酮溶解，加入2.9gNaIO₄(1.5eq)到反應(yīng)液中，令其室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。反應(yīng)2天后，TLC跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn)已基本反應(yīng)完全。旋蒸出去大量丙酮，加水稀釋，然后以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相旋干，不經(jīng)干燥，粗品加入52ml醋酸作為溶劑，回流反應(yīng)。反應(yīng)3小時(shí)后，TLC跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn)已基本反應(yīng)完全。旋蒸除去大部分醋酸，然后加飽和NaHCO₃溶液中和殘余的醋酸，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水Na₂SO₄干燥。柱層析純化產(chǎn)物，得化合物1a2.77g。收率為85.5%。

實(shí)施例2化合物1a的合成