[發明專利]諾西肽衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201310224689.1
• 申請日: 2013-06-06
• 公開（公告）號: CN103304628A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 陳依軍;劉為營
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K5/097;A61K38/05;A61K38/06;A61P31/04;A01N43/90;A01P1/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術領域

本發明涉及含有含有一類具有抗菌作用的化合物，具體涉及一類新穎諾西肽類衍生物1、2、3和4，這類化合物具有抑制細菌生長或殺死細菌的作用。

背景技術

隨著對臨床上使用的各種抗生素產生的多次耐藥菌株不斷增加，已經嚴重影響到人類的健康。臨床上產生多重耐藥的菌株主要以革蘭氏陽性菌最為多見，主要包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及耐萬古霉素的腸球菌[Barrett?C?T,et?al,Current?opinion?in?biotechnology,2003,14(6):621-626;Bangert?S,et?al,Pediatric?dermatology,2012,29(3):243-248.]。然而，臨床上治療革蘭氏陰性菌的藥物相對較少，一旦出現耐藥菌，后果將不堪設想。碳青霉烯類抗生素是全新的β-內酰胺類抗生素，對革蘭氏陰性菌和陽性菌、需氧菌和厭氧菌等均有超廣譜、強效抗菌作用，通常被認為是緊急治療抗藥性病癥的最后方法。因此，一旦感染這類細菌，患者的生命將受到巨大威脅。很多耐藥菌株同時對多種抗生素產生抗性，使的治療周期變長，治療劑量不斷增加，也更容易產生新的更強的耐藥菌株，嚴重影響了治療的選擇性和公眾的健康問題。然而，在過去30年中，進入市場或正在開發的新的抗菌藥物越來越少，全新結構的化合物幾乎沒有，大多數都是對現有的結構進行改造，使之達到能進入臨床治療的目的。

諾西肽（Nosiheptide）是硫肽類抗生素的一員，具有很強的抗菌活性，具報道是由Streptomyces?aetuosus?ATCC25421、Streptomyces?sp.ATCC31463、Streptomyces?glaucoghseus?NRRL?LL-BP189發酵液中產生，是一種新型的非吸收性動物飼料添加劑，適合于抑制腸道內革蘭氏陽性細菌的生長[Benazet?F,et?al.,Experientia,1980,36(4):414-416.]。諾西肽抑制革蘭氏陽性菌的機制是與核糖體蛋白L11和23S?rRNA結合后干擾轉錄因子與核糖體的結合，從而抑制蛋白質的合成[J.M.Harms,et?al,Mol.Cell2008,30,26-38]。歐洲專利0073329公開了諾西肽的產生菌及其用途，歐洲專利0133079和0207846以及美國專利5093243和4584134公開了諾西肽的分離純化工藝，美國專利4384043公開了諾西肽的發酵工藝。劉文等人也發表了一種諾西肽衍生物的制備方法及其抗菌活性[Liu?W,et?al.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132(46):16324-16326.]。但是，這些化合物的抗菌作用效果并不理想。

發明內容

本發明針對現有技術不足，公開了一類新型的諾西肽衍生物，該類衍生物在上述文獻中未見報道，具有很強的抗革蘭氏陰性菌和陽性菌作用。

本發明技術方案具體如下：

具有下式結構的諾西肽類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構體、非對映異構體或混合物：

其中，R¹為H或OH，R²為H或OH，R³為H或且R¹、R²不能同時為OH，或者當R¹為H、R²為OH時，R³不能為H。

上述諾西肽類衍生物的R¹、R²和R³組合如下：

R¹為H，R²為H，R³為H或

R¹為H，R²為OH，R³為

R¹為OH，R²為H，R³為H或

具體的，上述的諾西肽類衍生物優選如下結構的化合物：

化合物1

化合物2：

化合物3：

化合物4：

本發明還提供了上述諾西肽類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯、對映異構體、非對映異構體或混合物在制備抑菌或抗菌藥物中的應用。