[發(fā)明專利]考布他丁的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310224633.6
• 申請(qǐng)日: 2013-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103288605A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寶林;盧俊金;鄭彥軍;賈玉才;王偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C43/23
• 分類號(hào): C07C43/23;C07C41/18
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 申忠才

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于他丁類藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到考布他丁。

技術(shù)背景

考布他丁（Combretastatin?A-4，1）是從非洲灌木Combretum?Caffrum的樹(shù)皮中分離得到的抗癌活性化合物，化學(xué)名為(Z)-3′-羥基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯。考布他丁通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞微管和紡錘體的形成，進(jìn)而阻斷其有絲分裂過(guò)程，呈現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。由于考布他丁具有化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、毒副作用低、抗腫瘤活性強(qiáng)等特點(diǎn)而受到藥物化學(xué)家的極大關(guān)注。

目前，文獻(xiàn)報(bào)道考布他丁的制備方法主要有四種：（1）通過(guò)維蒂希反應(yīng)來(lái)制備（J.Med.Chem.,1995,38:1666-1672；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6:157-160），該方法選擇性差，Z/E兩種構(gòu)型產(chǎn)物的量相當(dāng)，分離得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物比較困難，總收率也較低。（2）通過(guò)薗頭偶合反應(yīng)來(lái)制備（Liebigs.Ann.,1996,12:2107-2113；Synthesis,1999,9:1656-1660），該方法最終能得到結(jié)構(gòu)單一的考布他丁，但反應(yīng)過(guò)程中需用到鈀/碳催化劑及一些價(jià)格昂貴的試劑。（3）通過(guò)鈴木反應(yīng)來(lái)制備（J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138），該方法使用的稀土金屬催化劑和3,4,5-三甲氧基苯硼酸的價(jià)格昂貴，部分中間體的制備過(guò)程繁瑣。（4）通過(guò)珀金反應(yīng)來(lái)制備（J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138；CN,101402555A）,該方法的反應(yīng)溫度高，產(chǎn)率低，產(chǎn)品不易分離純化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決技術(shù)問(wèn)題在于克服上述考布他丁合成方法的缺點(diǎn)，提供一種成本低、工藝簡(jiǎn)單、收率高、純度好的考布他丁的合成方法。

解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：考布他丁的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為1

該方法合成路線為：

該方法的合成步驟如下：

1、超聲法制備3，4，5-三甲氧基扁桃酸(2)

在超聲波的促進(jìn)下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、質(zhì)量濃度為50%氫氧化鈉水溶液和氯仿在四丁基溴化銨相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，40～60℃反應(yīng)1～6小時(shí)，3,4,5-三甲氧基苯甲醛與氫氧化鈉的摩爾比為1：3～8，四丁基溴化銨相轉(zhuǎn)移催化劑為3,4,5-三甲氧基苯甲醛質(zhì)量的10%～20%，分離純化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。

2、制備(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羥基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）

在三乙胺的存在下，異香蘭素與乙酸酐在0～50℃反應(yīng)30～60分鐘，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反應(yīng)的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)4～6小時(shí)，3,4,5-三甲氧基苯乙酸與異香蘭素、三乙胺、乙酸酐的摩爾比為1：1～3：1.5～4：2～4，堿水解，分離純化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羥基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。

3、制備考布他丁（1）

(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羥基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、銅粉和溶劑喹啉，在200℃反應(yīng)4小時(shí)，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羥基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸與銅粉、喹啉的摩爾比為1：4～6：25～35，加入喹啉等體積的乙醚，再用硅藻土過(guò)濾，有機(jī)相用2mol/L的鹽酸水溶液洗滌3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有機(jī)相，該有機(jī)相分別用飽和的碳酸鈉水溶液、水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌2～3次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，進(jìn)行柱色譜分離，得到考布他丁（1），柱色譜分離的洗脫劑是乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：5的混合溶液。

在本發(fā)明的超聲法制備3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）的步驟1中，在超聲波的促進(jìn)下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、質(zhì)量濃度為50%氫氧化鈉水溶液和氯仿在四丁基溴化銨相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，40～60℃反應(yīng)1～6小時(shí)，3,4,5-三甲氧基苯甲醛與氫氧化鈉的最佳摩爾比為1：6，四丁基溴化銨相轉(zhuǎn)移催化劑為3,4,5-三甲氧基苯甲醛質(zhì)量的18%，分離純化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸；