[發(fā)明專利]一種鹽酸非索非那定的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310222356.5
• 申請日: 2013-06-06
• 公開（公告）號: CN103333100A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設計）人: 柯善治
• 申請（專利權）人: 池州東升藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產(chǎn)權代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

技術領域

本發(fā)明涉及一種鹽酸非索非那定的合成工藝，屬于醫(yī)藥合成技術領域。

背景技術

鹽酸非索非那定，商品名為Allegra，化學名為4-（4-（4-羥基二苯基甲基）哌啶基）-1-羥基丁基苯基-α，α-二甲基乙酸鹽酸鹽，其為抗過敏藥物，于1996首先在美國上市，用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹，其沒有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用，心臟毒性低。與第一代抗組胺藥相比，抗過敏效果更強，安全性更高。但是現(xiàn)有的鹽酸非索非那定的合成方法存在著總收率不高、工藝路線復雜、生產(chǎn)陳本高等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種產(chǎn)率高、步驟簡單、成本低、污染小的鹽酸非索非那定的合成工藝。

本發(fā)明采用的技術方案如下：

一種鹽酸非索非那定的合成工藝，包括以下步驟：

（1）將α，α-二甲基苯乙酸溶于無水乙醇中，α，α-二甲基苯乙酸在無水乙醇中的濃度摩爾為1.5-2mol/L，再加入相當于α，α-二甲基苯乙酸重量2-3%的固載雜多酸催化劑PW₁₂/SiO₂，回流反應2-3h，分離出催化劑，濾液減壓蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌和水洗滌，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物繼續(xù)減壓蒸餾，收集130-133℃/85kPa的餾分，得無色透明液體α，α-二甲基苯乙酸乙酯；

（2）將無水氯化鋁溶解于二氯甲烷中，使得無水氯化鋁在二氯甲烷中的摩爾濃度為1-1.5mol/L，再加入4-氯丁酰氯，冰鹽冰鹽浴冷卻至-3~-5℃，滴入α，α-二甲基苯乙酸乙酯，無水氯化鋁、4-氯丁酰氯、α，α-二甲基苯乙酸乙酯的摩爾比為1.2-1.6:1:1；滴畢保溫反應5-8h，反應液倒入冰-濃鹽酸混合物中，水層用二氯甲烷萃取2-3次，合并有機相，依次用水、10％氫氧化鈉水溶液?和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得淺黃色油狀物α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯；

（3）將α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基?)?苯乙酸乙酯溶于95％乙醇中，使得α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基?)?苯乙酸乙酯在乙醇溶劑中的摩爾濃度為0.2-0.25mol/L，加入相當于α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基?)?苯乙酸乙酯重量的6-7%硼氫化鈉，室溫反應3-4h；TLC顯示反應完全后，加稀鹽酸調(diào)至pH=5-6,減壓蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除二氯甲烷，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得淺黃色油狀物α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羥基丁基)苯乙酸乙酯；

（4）將α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羥基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羥基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩爾濃度為0.15-0.25mol/L，依次加入碘化鉀、碳酸鉀、α,α-二苯基-4-哌啶甲醇，α-二甲基-4-(4-氯-1-羥基丁基)苯乙酸乙酯、碳酸鉀、α,α-二苯基-4-哌啶甲醇、碘化鉀的質(zhì)量比18-22:15-20:15-20:1，加熱至70-80℃反應24-28h，過濾，濾液減壓蒸除DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，?得白色粉末狀固體α,α-二甲基-4-[1-羥基-4-[?4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯；

（5）將α,α-二甲基-4-[1-羥基-4-[?4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于甲醇和10％氫氧化鈉水溶液的混合液，甲醇與10％氫氧化鈉水溶液體積比為液3-4:1，α,α-二甲基-4-[1-羥基-4-[?4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯在混合液中的摩爾濃度為0.035-0.04mol/L，回流反應3-4h；減壓蒸除甲醇，剩余物溶于水，加?10％乙酸溶液調(diào)至pH=4-5，析出白色沉淀,抽濾，濾餅干燥后經(jīng)甲醇重結(jié)晶，得白色晶體非索菲那定；

1）將非索菲那定溶于60％乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶劑中的摩爾濃度為0.1-0.15mol/L，升溫至升溫至70-75℃，逐步滴入濃鹽酸，調(diào)pH至2.5-3.0；加入適量的活性碳，脫色20-30分鐘，過濾，濾液降溫冷卻至0-2℃，過濾，用無水乙醇洗滌濾餅，干燥，得粗品，將粗品溶于丙酮，加熱回流3-4h，過濾，真空干燥，得產(chǎn)品鹽酸非索非那定。

本發(fā)明合成方法如下所示：