[發明專利]比阿培南B型結晶

有效

• 申請號: 201310221303.1
• 申請日: 2011-01-29
• 公開（公告）號: CN103497207A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 張愛明;夏春光;張喜全
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;A61K31/4196;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是申請日為2011年1月29日，申請號為201110036597.1，發明名稱為“比阿培南B型結晶”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥物化合物結晶，具體來說，本發明涉及比阿培南B型結晶。本發明還涉及比阿培南B型結晶的制備方法，含有比阿培南B型結晶的結晶組合物、藥物組合物及其在醫藥領域的用途。

背景技術

比阿培南（Biapenem）具有如Ⅰ所示的結構式，化學名為6-[[(4R,?5S,?6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,?7-雙氫-5H-哌唑酮[1,?2-a]?[1,?2,?4]三氮雜-4-內鹽，是新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素，具有廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陰性、革蘭氏陽性、需氧菌及厭氧菌均有良好的殺菌作用；對人DHP-I穩定，無須和DHP-I抑制劑聯合用藥，且對β-內酰胺酶穩定；藥物動力學性質優良，毒性低，耐受性好，不良反應率低。

專利EP?0289801B1公開了一種比阿培南針狀晶體的晶型。

專利EP?0533149A1公開了一種低壓凍干從水溶液中獲得比阿培南結晶的方法。

發明內容

本發明的一個方面在于提供了比阿培南的新結晶形式，在下文中稱為比阿培南B型結晶，該結晶不含水及任何其它的溶劑，具有優良的穩定性，易于制備，殘留溶劑少。

本發明的比阿培南B型結晶XRD（X-射線粉末衍射）光譜用晶面距d值表示在約9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?處有衍射峰，典型地在約9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?、4.7623?、4.3934?、4.2856?、4.0100?、3.2778?處有衍射峰，進一步典型地在約9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?、4.7623?、4.3934?、4.2856?、4.0100?、3.7131?、3.6479?、3.4244??、3.2778?、3.1500?、2.9987?處有衍射峰，更進一步典型地在約9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.9153?、5.6628?、5.4378?、4.9121?、4.7623?、4.3934?、4.2856?、4.0100?、3.7131?、3.6479?、3.4244??、3.2778?、3.1500?、3.0683?、2.9987?、2.9322?、2.8372?、2.6292?、2.5408?、2.1491?處有衍射峰。

需要說明的是，在XRD中，由結晶化合物得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和/或其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與己知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。在XRD?圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角與入射X射線的波長有關，因此用晶面距d表示更具有代表性。兩者之間具有簡單的換算關系:?d=λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長(對于Cu-Kα，λ=1.54187?)，θ為衍射角。對于同種化合物的同種晶型，其XRD譜圖在整體上具有相似性，表征峰位置的d值誤差一般在±2%之內，大部分誤差不超過±1%；相對強度誤差可較大，但變化趨勢一致。另外，判斷晶型是否一樣時應注意保持整體觀念，因為并不是一條衍射線代表一個物相，而是一套特定的d-I/I₀數據才代表某一物相。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至幾條譜帶也可能對給定的結晶是特征性的。

本發明的另一個方面在于提供了一種比阿培南B型結晶組合物，其中比阿培南B型結晶占結晶組合物重量的50%以上，較好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。

所述的比阿培南B型結晶組合物，除了含有比阿培南B型結晶之外，還含有少量其它晶型的比阿培南結晶或無定形物。

本發明的再一方面提供了比阿培南B型結晶藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量上述比阿培南B型結晶或比阿培南B型結晶組合物，此外，該藥物組合物中還可以含有或不含有藥學上可接受的輔料。