[發(fā)明專利]美司那在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310220178.2
• 申請日: 2013-06-04
• 公開（公告）號: CN103271897A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李春啟;朱曉宇
• 申請（專利權(quán)）人: 李春啟
• 主分類號: A61K31/185
• 分類號: A61K31/185;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是美司那在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關(guān)，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related?macular?degeneration，AMD)，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid?arthritis)，糖尿病視網(wǎng)膜變性(Diabetic?retinopathy)以及腫瘤轉(zhuǎn)移(Tumor?metastasis)等^[1]。隨著中國人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴(yán)重危害我國人民群眾的生命健康。?

1971年，哈佛大學(xué)Judah?Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法，他認(rèn)為實體腫瘤的生長和擴(kuò)散依賴于腫瘤內(nèi)新血管的形成，并通過新生血管獲取養(yǎng)分；新血管的形成和生長，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移^[2–4]。經(jīng)過40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab?(商品名Avastin，2010年全球銷售額67億美元)?，拜耳的Sorafenib?(商品名Nexavar，2010年全球銷售額9.94億美元)?，輝瑞的Sunitinib?(商品名Sutent，2010年全球銷售額10.7億美元)^[5–6]。但這些藥物價格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國內(nèi)目前只有1支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過SFDA批準(zhǔn)上市(恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市)^?[7]，但年銷售額很少(2010年銷售額僅2.5億人民幣)，尚無法參與全球競爭。其次，由于恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，Recombinant?Human?Endostatin?Injection)為大分子蛋白質(zhì)類藥物，生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用^[7]。?

老年視黃斑變性(Age-related?macular?degeneration，簡稱AMD)是一種累及眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的變性眼疾。它因年齡增長而產(chǎn)生黃斑區(qū)變性，可引起中心視力急劇下降。據(jù)統(tǒng)計，全世界超過3000萬人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因為脈絡(luò)膜血管異常生成，新生的無效微血管出現(xiàn)滲漏，血管滲漏的液體進(jìn)而破壞黃斑，導(dǎo)致中心視力顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性(AMD)已經(jīng)成為65歲以上老年人失明的罪魁禍?zhǔn)?sup>[8-9]。?

治療濕性AMD的方法主要有光動力療法和抗血管藥物療法^[8-9]。光動力療法主要通過靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長的非熱能激光照射脈絡(luò)膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動力療法治療濕性AMD，只能穩(wěn)定或降低濕性AMD視力下降的風(fēng)險，并非對因治療，不能阻止復(fù)發(fā)的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時，以免發(fā)生光敏反應(yīng)，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來很多痛苦。目前治療濕性AMD，已上市的藥物主要有：輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib，商品名Macugen)，諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)，拜耳的艾力亞(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，這些藥物的價格非常昂貴，一般需要每月經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥，這種冗長的給藥過程很難被患者接受。因此，開發(fā)新型廉價的滴眼液來治療老年黃斑變性是未來的發(fā)展趨勢。?

綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點(diǎn)，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫。?

美司那，中文名稱：美司那；英文名稱：Mesna；化學(xué)名稱：2-巰基乙基磺酸鈉；Cas號：19767-45-4；分子式：C₂H₅NaO₃S₂；分子量：164.2。美司那具有巰基（SH），可與環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等抗腫瘤化療藥所產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物丙烯醛結(jié)合形成無毒的化合物，經(jīng)尿道排出，因而避免了膀胱炎的發(fā)生。臨床上用于抗腫瘤化療藥如環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等的佐劑，可防止用高劑量環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等抗腫瘤藥物進(jìn)行腫瘤化療時，引起的出血性膀胱炎等泌尿系統(tǒng)上皮毒性，作為泌尿系統(tǒng)保護(hù)劑^[10–12]。美司那的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：?