[發(fā)明專利]一種伊曲康唑異構(gòu)體及醫(yī)藥用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310220001.2
• 申請(qǐng)日: 2013-06-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103263417A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅和亮;謝永立;沈小寧;吳蓉蓉;何鳳英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州安賽萊生物科技有限公司;南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/496
• 分類號(hào): A61K31/496;C07D405/14;A61P31/10;A61P35/00;A61P27/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)異構(gòu)體組成的藥物及其醫(yī)藥用途，確切的說(shuō)是一種2’S伊曲康唑異構(gòu)體組合的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及一種新的光學(xué)異構(gòu)體組合方式，由基本不含有2’R伊曲康唑的2’S異構(gòu)體組成。這種異構(gòu)體的組成具有潛在抗真菌和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生活性，能夠治療或預(yù)防真菌感染(包括局部、全身性真菌，酵母菌、皮膚真菌感染)和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生相關(guān)疾病(包括但不限于腫瘤、老年眼底黃斑病變等)。

伊曲康唑(itraconazole)是一種親脂性三氮唑類廣譜抗真菌藥，其作用機(jī)制是高選擇性地抑制真菌細(xì)胞的細(xì)胞色素酶。抑制依賴酶的活性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜損傷，從而使真菌細(xì)胞死亡。伊曲康唑作為一種高效、廣譜、口服的三唑類抗真菌藥物，已經(jīng)廣泛用于治療多種真菌感染性疾病。但臨床嚴(yán)重不良反應(yīng)卻限制其長(zhǎng)期廣泛使用，伊曲康唑的臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道不適，如厭食、惡心、腹痛和便秘，較少見(jiàn)的副作用包括頭痛、可逆性氨基轉(zhuǎn)移酶升高、月經(jīng)紊亂、頭暈和過(guò)敏反應(yīng)(如瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)和血管性水腫)。嚴(yán)重不良反應(yīng)，文獻(xiàn)資料報(bào)導(dǎo)最多的還是肝毒性，一般一個(gè)療程為半個(gè)月，對(duì)肝臟的損傷比較普遍并且明顯，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生肝功能衰竭導(dǎo)致死亡，在治療過(guò)程中通常不被作為一線用藥。因此，在本領(lǐng)域中需要進(jìn)一步增強(qiáng)伊曲康唑的治療有用性。

最近的研究證明伊曲康唑具有潛在的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生作用，而其他抗真菌藥物如氟康唑、酮康唑等卻對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)影響。參見(jiàn)Chong?CR等人，ACS?Chem?Biol.2007年；2：263-70。中國(guó)專利第101711156號(hào)公開(kāi)了伊曲康唑單一手性純異構(gòu)體的預(yù)防和治療血管新生相關(guān)疾病的方法，伊曲康唑異構(gòu)體可以抑制腫瘤新生血管。采用口服伊曲康唑治療腫瘤的臨床研究結(jié)果顯示出治療潛力，而且治療效果與劑量、療程呈明顯的相關(guān)性。參見(jiàn)Antonarakis?ES等人，Oncologist.2013年；18(2)：163-73。因此提高治療安全性更具有實(shí)際意義。

為避免混合物臨床應(yīng)用的不利影響，美國(guó)專利第5,474,997號(hào)公開(kāi)了采用手性純異構(gòu)體2R4S伊曲康唑治療局部和全身真菌、酵母菌和皮膚霉菌感染的方法及組合物，國(guó)際專利第9416701號(hào)也公開(kāi)了采用2S4R伊曲康唑治療真菌、酵母菌和霉菌感染的方法及組合物。不過(guò)兩項(xiàng)專利所指的光學(xué)異構(gòu)體混合物分別為2R4S2’S、2R4S2’R和2S4R2’S、2S4R2’R的兩種異構(gòu)體組合，通過(guò)一系列動(dòng)物試驗(yàn)研究認(rèn)為這兩種伊曲康唑光學(xué)異構(gòu)體的組合可以避免使用伊曲康唑治療真菌引起的副作用。

離體肝細(xì)胞毒性試驗(yàn)是評(píng)估藥物對(duì)肝臟毒性的重要手段，已成功應(yīng)用于酮康唑?qū)Ω闻K的毒性研究，采用廣泛應(yīng)用的鼠肝癌細(xì)胞Hepa?1C1C7和人肝癌細(xì)胞HepG2研究伊曲康唑的肝細(xì)胞毒性卻沒(méi)有得到滿意的結(jié)果，沒(méi)有觀察到伊曲康唑?qū)Ω渭?xì)胞有明顯毒性。參見(jiàn)Hesham?M.Korashy等人TOXICOLOGICAL?SCIENCES97(1)，32-43(2007)。

服用伊曲康唑在人體內(nèi)可以被代謝產(chǎn)生多達(dá)超過(guò)31種代謝產(chǎn)物，與動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果不同，伊曲康唑在人體內(nèi)的代謝存在明顯的立體異構(gòu)體選擇性。參見(jiàn)Kent?L.Kunze等人，DMD34：583-590，2006年。

常規(guī)的藥物肝細(xì)胞毒性模型無(wú)法證實(shí)伊曲康唑在臨床應(yīng)用中經(jīng)常被觀測(cè)到的肝細(xì)胞損傷，采用更加接近人體環(huán)境的新鮮的人原代肝細(xì)胞模型研究，我們得到意料不到的發(fā)現(xiàn)，并

篩選出更加安全有效的伊曲康唑異構(gòu)體組合，研究的結(jié)果顯示在伊曲康唑異構(gòu)體中存在明顯的肝細(xì)胞毒性差異，其中分子中光學(xué)手性中心的2’位決定了化合物的毒性而不是先前認(rèn)為的2位和4位手性中心組合。

伊曲康唑或(±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，結(jié)構(gòu)式如(I)，是美國(guó)專利4267179號(hào)公開(kāi)的一種可以口服、非腸道和局部的廣譜抗真菌化合物，是由四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(1∶1∶1∶1)的混合物組成，對(duì)應(yīng)為2S4R2’S、2S4R2’R、2R4S2’S、2R4S2’R伊曲康唑，由于二氧戊環(huán)上的2S4R或2R4S手性結(jié)構(gòu)對(duì)本專利的發(fā)現(xiàn)是不重要的，因此術(shù)語(yǔ)“2’S伊曲康唑”當(dāng)使用于下文時(shí)應(yīng)廣義地解釋且包含伊曲康唑四個(gè)活性化合物異構(gòu)體中的子分類中的異構(gòu)體2S4R2’S、2R4S2’S中的一個(gè)或其兩個(gè)的混合物的任意比例的基本不含2’R異構(gòu)體的游離堿形式和藥學(xué)上可接受的鹽。