[發(fā)明專(zhuān)利]D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的晶態(tài)形式

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310217130.6
• 申請(qǐng)日: 2008-02-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103319394A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚添發(fā);布萊斯·恩扎姆巴;里吉斯·梁-童;王穎聲;趙炎青;莉莉·余
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 阿普泰克斯科技公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D209/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D209/20;A61K31/405;A61P37/06;A61P17/06;A61P17/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;安佳寧

本申請(qǐng)是2008年2月11日提交的發(fā)明名稱(chēng)為“D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的晶態(tài)形式”的第200880011566.7號(hào)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。?

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的晶態(tài)形式、用于制備它們的方法、包含它們的藥物制劑、以及它們?cè)谥委煵煌r和疾病中的用途。具體而言，本發(fā)明涉及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的結(jié)晶改性體1（多晶型F）、結(jié)晶改性體2（多晶型I）、以及結(jié)晶改性體3（多晶型X）。?

發(fā)明背景?

化合物D-異谷氨酰基-D-色氨酸（也稱(chēng)為H-D-γ-Glu-D-Trp-OH或H-D-iGlu-D-Trp-OH或iDD或D-(iEW)或timodepressin或thymodepressin）是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的一種合成血調(diào)節(jié)二肽：?

Thymodepressin是游離二酸并且具有化學(xué)文摘服務(wù)社（CAS）登記號(hào)186087-26-3。它是一種免疫抑制劑并且選擇性地抑制骨髓細(xì)胞的增殖。它有效地用于在骨髓、器官以及組織的移植過(guò)程中抑制免疫系統(tǒng)（Semina,O.V?et?al.(2001)Bulletin?of?Experimental?Biology?and?Medicine,131(5),493-495）；保護(hù)骨髓細(xì)胞和免疫系統(tǒng)抵抗化學(xué)療法以及放射的損害作用（U.S.Patent?No.5,736,519、6,103,699以及6,410,515）；以及治療自身免疫疾病，如銀屑病以及特應(yīng)性皮炎?（Sapuntsova,S.G.,et?al.(May2002),Bulletin?of?Experimental?Biology?and?Medicine,133(5),488-490）。?

用于制備thymodepressin的一種方法披露于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,736,519、6,103,699以及6,410,515的實(shí)例1中。然而，大規(guī)模地生產(chǎn)thymodepressin不能使用這種方法的實(shí)驗(yàn)性細(xì)節(jié)來(lái)進(jìn)行，因?yàn)楫a(chǎn)生了D-谷氨酰基-D-色氨酸與D-異谷氨酰基-D-色氨酸的混合物，該混合物必須進(jìn)行分離并且用離子交換色譜法進(jìn)行純化，導(dǎo)致非常低的thymodepressin的產(chǎn)率（12.25%）。?

美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,736,519、6,103,699以及6,410,515傳授了其中所披露的肽類(lèi)可以通過(guò)將與無(wú)機(jī)酸類(lèi)（包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、等等），或與有機(jī)酸類(lèi)（包括甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、苯磺酸、以及甲苯磺酸類(lèi)）進(jìn)行反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成酸加成鹽類(lèi)。然而，thymodepressin的堿加成鹽類(lèi)和用于制備此類(lèi)鹽的方法在這些專(zhuān)利中均沒(méi)有被披露。?

Thymodepressin作為一種處于傳統(tǒng)的片劑或膠囊的形式的口服藥物是沒(méi)有生物有效的。目前，它正作為處于液體配制品中的二鈉鹽而在俄國(guó)出售，用于針對(duì)銀屑病、特應(yīng)性皮炎、以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的注射以及鼻內(nèi)給藥。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽的固體形式是一種吸濕的并且很難以進(jìn)行處理的無(wú)定形粉末。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽具有分子式C₁₆H₁₇N₃Na₂O₅以及以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：?

D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽未經(jīng)CAS登記系統(tǒng)鑒定，未在CAS?REGISTRY^SM?File中列出并且不具有與它相關(guān)的CAS登記號(hào)。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽的鑒定和結(jié)構(gòu)確認(rèn)已通過(guò)紅外（IR）光譜得到確定（Kashirin,D.M.,et?al.(2000),Pharmaceutical?Chemistry??Journal,34(11),619-622)。然而，盡管D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽是已知的，但它的制備、分離、以及進(jìn)一步的表征還未被披露。?