[發明專利]一種諾貝硝酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310215921.5
• 申請日: 2013-06-03
• 公開（公告）號: CN103288646A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 朱義;王一茜;戚太林;張頌
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C203/04
• 分類號: C07C203/04;C07C201/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種工業化的諾貝硝酯的制備方法。

背景技術

諾貝硝酯，化學名：2-甲基-2-[4-(對-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯，結構式如下：

申請號為200510117771.X的中國專利申請公開了一種諾貝硝酯的合成方法（其中，Ⅲ₃為諾貝硝酯），第一步是采用非諾貝特合成2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酸鈉，第二步是利用第一步制得的2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酸鈉合成2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯，第三步是利用第二步制得的2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯合成諾貝硝酯。

該方法中，第一步中包結非諾貝特酸鈉在反應中不易析出，使用了乙醚進行洗滌，在工業生產中乙醚的危險系數比較高，不利于安全、穩定生產。第二步、第三步中采用柱層析純化方法進行分離純化，柱層析純化方法作為純化的一種方法，分離效果很好，但是在工業化生產中使用起來非常不便，使用的柱層析方法對于諾貝硝酯工業化生產是一種難題。第三步中，諾貝硝酯的合成反應時間會達到48小時，生產時間長，生產成本高。

目前，諾貝硝酯的工業化生產，產率和產品純度的提高已成為諾貝硝酯生產過程中亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工業化的諾貝硝酯的制備方法，該方法工業化生產成本低，收率高，不產生有害氣體，最終產品純度高。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案是：

一種諾貝硝酯的制備方法，包括以下步驟：

A、將非諾貝特酸按照質量體積比1千克：4升，加入有機醇中，攪拌下滴加氫氧化鈉的乙醇液，待反應澄清后，濃縮反應液，加入適量的甲基叔丁基醚，析晶，抽濾，得到白色固體非諾貝特酸鈉；

B、將1，4-二溴丁烷按照質量體積比1千克：9～10升，溶于N，N-二甲基甲酰胺，在攪拌下加入非諾貝特酸鈉，反應后，抽濾反應液，向濾液滴加適量的水，控制溫度在20～28℃，析晶，抽濾，濾餅用石油醚洗滌，得到固體2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯；

C、將2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯按照質量體積比1千克：10升，溶于乙腈中，攪拌，抽濾，濾液在攪拌下加入硝酸銀，硝酸銀與2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯：硝酸銀的質量比為0.97～1.12：1，反應后，抽濾反應液，濾液濃縮，用乙酸乙酯（萃取濃縮液，2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯與乙酸乙酯質量體積比為1千克：2.7升～3升，干燥，抽濾，濃縮，濃縮液加入適量的乙醇，析晶，抽濾，得到諾貝硝酯。

作為優選方式，所述步驟C中，還包括將諾貝硝酯在適量的無水乙醇中重結晶兩次，得到諾貝硝酯純品。

進一步優選，所述無水乙醇與諾貝硝酯的體積質量比例為5升～15升:1千克。

作為優選方式，所述步驟A中，甲基叔丁基醚與非諾貝特酸的體積質量比例為4升～15升：1千克。

作為優選方式，所述步驟A中，析晶的溫度為0～20℃。

作為優選方式，所述步驟B中，加入非諾貝特酸鈉后，反應溫度控制為10～30℃。

作為優選方式，所述步驟B中，加入非諾貝特酸鈉后，反應時間為16～30小時。

作為優選方式，所述步驟B中，向濾液滴加的水與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為0.1～1。

作為優選方式，所述步驟C中，在為37-43℃溫度下攪拌0.3-1小時。

作為優選方式，所述步驟C中，反應時間為20～48小時。

作為優選方式，所述步驟C中，乙醇與2-甲基-2-[4-（對-氯-苯甲酰基）-苯氧基]-丙酰基-（4-溴-乙基）-酯的體積質量比例為0.5升～1升：1千克。

作為優選方式，所述步驟A中，有機醇為C1～C8的烷基醇。

進一步優選，所述步驟A中，有機醇為C1～C3的烷基醇。

作為優選方式，所述步驟A中，氫氧化鈉的乙醇液中氫氧化鈉與無水乙醇的質量體積比為60～80克：1升。