[發明專利]達比加群酯苯磺酸鹽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310214428.1
• 申請日: 2013-06-03
• 公開（公告）號: CN103288800A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 李繼仁;孫瑋
• 申請（專利權）人: 華仁藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C309/29;C07C303/32;A61K31/4439;A61P7/02
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;胡杰

技術領域

本發明屬于藥物領域，更具體地說，本發明涉及達比加群酯苯磺酸鹽(3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-苯磺酸鹽)及其制備方法和應用。

背景技術

WO98/37075公開了一種具有抑制凝血酶的效應及延長凝血酶作用時間的化合物，其名稱為1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，為式A化合物(達比加群酯，分子量為628.84)的前體藥物。

式A化合物首先在體內轉化為實際有效的化合物(即式B化合物)。式A化合物的主要適應癥范圍是術后預防深靜脈血栓形成及防止中風。

WO2005/028468公開了3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽(又稱：達比加群酯甲磺酸鹽，分子量為723.84)及其制備方法。達比加群酯甲磺酸鹽為黃白色到黃色結晶性粉末，晶型為圓柱形，含有2份弱堿基，pKa分別為4.0±0.1(苯并咪唑的一半)和6.7±0.1(氨基甲酸乙酯的一半)，其水溶性依靠pH值，在酸性介質中(0.1N?HCl，＞50mg/mL)水溶性好，在中性或堿性介質中水溶性差(0.003mg/mL，pH7.4)。

對于弱酸性藥物，pKa愈大，則非離子比例愈大，有利于藥物在胃腸液中的吸收。相反，對于弱堿性藥物，其pKa愈大，則離子型比例愈大，不利于吸收，對于弱酸性藥物，特別是pKa值小的，提高胃腸液的pH值，可增加非離子型藥物的比例，從而可增加藥物在胃腸道內的吸收。故每種藥物都有最適的吸收pH值；pKa大小相近的藥物，在胃腸液內非離子型和離子型比例相近。但其吸收度可能存在相當大的差異，這決定于藥物的脂溶性。藥物脂溶性大小可用油/水分配系數表示。通常油/水分配系數大的藥物，其吸收較好。但藥物的脂溶性與吸收程度并不都成線性關系。藥物的油/水分配系數過大，有時吸收反而不好，這是因為藥物滲入類質層后可能與脂質強烈結合，不易向體循環系統轉運。研究藥物的這些存在形式，將對藥物的臨床應用具有指導作用。

因此，化合物的理化性質同樣影響著藥物發揮療效，如化合物的溶解性、穩定性、吸濕性、脂水分配系數等，對達比加群酯改進鹽的研究很有必要。

發明內容

基于此，本發明提供了一種達比加群酯苯磺酸鹽——3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-苯磺酸鹽。

為實現以上目的，本發明采取了以下技術方案：

3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-苯磺酸鹽，具有式I的結構式(分子量為：787.02)：

本發明還提供了上述達比加群酯苯磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

20-60℃下，將過量苯磺酸攪拌加入溶于有機溶劑的達比加群酯中，20-60℃反應1-5小時后，降溫到0-4℃繼續攪拌12-32h，過濾或干燥，即得；所述達比加群酯與苯磺酸的摩爾比為1∶1-2。

在其中一些實施例中，所述反應溫度為20-50℃，所述反應時間為4-5小時。

在其中一些實施例中，所述達比加群酯與苯磺酸的摩爾比為1∶1-1.2。

在其中一些實施例中，所述有機溶劑為芳香烴、脂肪烴、鹵代烴、脂類、酮類、醇類、腈類、醚類的一種或幾種。

在其中一些實施例中，所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯(芳香烴)、乙烷、環己烷(脂肪烴)、二氯甲烷(鹵代烴)、乙酸乙酯(酯類)、乙醚(醚類)、四氫呋喃(醚類)、石油醚(醚類)、丙酮(酮類)、丁酮(酮類)、甲醇(醇類)、乙醇(醇類)、乙腈(腈類)、DMF(酰胺類)中的一種或幾種。

本發明還提供了上述達比加群酯苯磺酸鹽在制備抗凝血藥物中的應用。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

本發明的達比加群酯苯磺酸鹽通過使活性物質達比加群酯成鹽，從而改變了活性物質的理化性質，進而在無藥動學差異的情況下顯著提高了藥物的藥效，在制備抗凝血藥物方面具有廣闊的前景。

具體實施方式