[發(fā)明專利]喹啉類衍生物及其治療用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310214408.4
• 申請日: 2013-06-03
• 公開（公告）號: CN104211686A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設計）人: 陳從喜
• 申請（專利權）人: 天津隆博基因藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/501;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一類喹啉類衍生物，該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物，主要用于治療蛋白酪氨酸激酶受體尤其是與c-Met，VEGF等有關的疾病。?

背景技術

蛋白激酶代表了一大家族在對細胞功能過程的調控中起關鍵作用的蛋白質。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號轉到過程障礙或出現(xiàn)異常，導致細胞生長、分化、代謝和生物學行為異常，因而可誘發(fā)多種腫瘤。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在腫瘤細胞的信號傳導通路中占有十分重要的地位，將細胞外的信號傳遞到細胞內并加以放大，調節(jié)者腫瘤細胞增殖、分化、凋亡等一系列生理過程，是細胞信號轉導機制的中心。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長。?

c-Met激酶是肝細胞生長因子受體，是酪氨酸激酶受體家族成員之一。c-Met激酶廣泛存在于上皮組織中，在胚胎發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、結腸癌、肝癌、直腸癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤組織中呈現(xiàn)異常的高表達、突變或活性改變。c-Met激酶能夠促進腫瘤細胞的增殖，調節(jié)腫瘤細胞的遷移，增強腫瘤細胞的侵襲能力并引發(fā)腫瘤新生血管的生成。目前c-Met激酶已經成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。?

絕大多數(shù)惡性腫瘤的致死性是原發(fā)性腫瘤局部侵襲并轉移至其它組織的結果。c-Met是導致腫瘤形成及轉移的許多通路的交叉點，在原發(fā)性腫瘤的形成和發(fā)轉移中起著重要的作用，以c-Met為靶標課相對容易的實現(xiàn)對許多通路的同時干擾，因而c-Met是抗腫瘤轉移治療的一個極有希望的靶點，已成為抗腫瘤藥物研究?的熱點之一。?

肝細胞生長因子(HGF)又稱分散因子是酪氨酸激酶受體c-Met的配體。并且作為一種可以誘導上皮細胞分散的成纖維細胞衍生因子，對許多上皮細胞均具有促有絲分裂、誘導形態(tài)發(fā)生的作用。此外，HGF能刺激血管內皮生長因子，還可上調與細胞外基質蛋白水解相關的分子及其受體的表達。為了產生生物效應，HGF必須與其受體c-Met即受體酪氨酸激酶相結合。HGF的特異性膜受體是原癌基因c-Met的表達產物，其基因定位于染色體7q31，大小級110Kb含21個外顯子。其啟動域包含許多的調控序列，包括AP1、AP2、NF2JB和SP1等。?

HGF/c-Met信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。HGF與c-Met受體蛋白特異性結合后，誘導c-Met受體蛋白發(fā)生構象改變，激活受體胞內蛋白激酶結構域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)，這是HGF/c-Met信號轉導通路的首要環(huán)節(jié)。在大部分腫瘤細胞中c-Met靠近胞內區(qū)的4磷酸化位點的酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，接著通過一系列的磷酸化反應活化磷脂酶(PLCγ)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Ras蛋白，Src蛋白，接頭蛋白Gab1和生長因子受體結合蛋白2(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。經瀑布式的磷酸化反應，將信號逐級放大，最終轉入細胞核內的轉錄機制，從而調節(jié)腫瘤細胞的增值、遷移和侵襲能力。?

本發(fā)明所涉及的芳氧基喹啉類衍生物是具有選擇性的酪氨酸蛋白激酶抑制劑，它們的主要作用是通過抑制酪氨酸蛋白激酶活性而發(fā)揮其抗癌作用。這類化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有C-met、Ab1、P38β、PDGF-R等。當然，也不排除這類化合物抑制其它與疾病相關的蛋白激酶的可能性。?

發(fā)明公開?

本發(fā)明的目的是提供喹啉類衍生物及其鹽類或它們的溶劑化物。?

本發(fā)明所提供的喹啉類衍生物，具有式(I)結構，?

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物?

其中：R為：?

R₁為C₁-C₄烷基；?

R₂為鹵素、C₁-C₃的烷基或取代烷氧基；?

R₃為氫、C₁-C₃烷基；?

R₄為C₁-C₃烷基、C₁-C₃-烷氧基；?