[發明專利]水溶性一氧化碳釋放分子及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310210798.8
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103450278A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 張偉強;周亞青;陳夢嬌;高培森;南小平
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07F11/00
• 分類號: C07F11/00;C07C211/63;C07C209/68;A61K31/28;A61P31/04;A01N55/00;A01P1/00;D21H17/12;D21H21/36
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

技術領域

本發明屬于抗菌小分子化合物技術領域，具體涉及一種具有抑菌作用的水溶性有機金屬化合物的制備。?

背景技術

耐藥細菌的出現給人類健康安全帶來了新的挑戰，傳統抗生素抗菌靶點單一難以有效殺滅這些細菌。有機金屬化合物是一類具有應用前景的多靶點抗菌小分子，它不僅提供有機抗菌藥物源，更有可能與其所含的毒性金屬有協同作用，產生特異性高效抗菌活性。目前，常見的金屬有機抗菌化合物包括有機砷類化合物、N雜環碳烯Ag化合物、平板霉素類金屬有機衍生物、盤尼西林和喹諾酮類金屬有機衍生物等。砷類化合物的典型代表是氨基苯砷酸，它是第一個用于嗜眠病治療的藥物，通過其獨特的金屬毒性發揮治療作用。盤尼西林和喹諾酮類、N雜環碳烯及平板霉素的有機金屬衍生物可通過抑制細菌的生物合成，達到很好的抗菌作用。譬如，喹諾酮類金屬有機衍生物對青霉素耐藥細菌有很好的抗菌作用，它通過抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性達到阻止細菌DNA復制的作用。N雜環碳烯化合物通過引發病原體的囊胞性纖維癥對大部分對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體達到抗菌作用，其MIC為3.1～6.3μg/mL。平板霉素類衍生物對革蘭氏陽性菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或萬古霉素耐藥大腸桿菌的MIC為0.5～2μg/mL，其作用機理可能為選擇性抑制細菌脂肪酸合成中重要的FabF酶。而以鉻為金屬中心的含羰基平板霉素衍生物可對革蘭氏陽性菌如枯草芽孢桿菌通過細胞溶解達到抑制細菌生長的目的，其MIC為80μg/mL。?

近年來，一氧化碳的抗菌活性受到廣泛關注。Saraiva等報道了一氧化碳釋放分子CORM-2、CORM-3和ALF021通過釋放一氧化碳，產生針對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌效果，將250μM的CORM-2和400μM的CORM-3與大腸桿菌和金黃色葡萄球菌作用4小時后，細菌幾乎全部死亡。此外，一氧化碳已經廣泛應用于食品包裝氣氛，研究發現，一氧化碳氣體可明顯抑制細菌生長，大幅度延長肉類保鮮時?間。然而，一氧化碳氣體水溶性差，毒性大，難以定量靶向傳輸。目前，使用過渡金屬羰基化合物以配位羰基形式攜帶一氧化碳，可成功模擬氣體一氧化碳在生物體系的治療功能。現有過渡羰基金屬化合物一氧化碳釋放分子普遍存在，但其水溶性差，可控緩釋CO功能不佳。?

發明內容

本發明所要解決的一個技術問題在于克服現有過渡羰基金屬化合物一氧化碳釋放分子存在的缺點，提供一種結合一氧化碳、金屬和季銨鹽抑菌活性的多靶抗菌的水溶性一氧化碳釋放分子。?

本發明所要解決的另一個技術問題在于提供一種水溶性一氧化碳釋放分子的制備方法。?

本發明還要解決的一個技術問題在于提供水溶性一氧化碳釋放分子新的用途。?

解決上述技術問題所采用的技術方案是：該水溶性一氧化碳釋放分子的結構式如式Ⅰ所示?

式Ⅰ?

式中M為Cr或Mo；R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的為芐基或C_1～18烷基，且R₁、R₂、R₃、R₄中任意一個為芐基，其余三個各自獨立的為C_1～18烷基；R₅為C_1～4烷基或苯基。?

上述水溶性一氧化碳釋放分子的制備方法如下：?

1、制備式Ⅱ化合物?

在惰性氣體保護下，以四氫呋喃為溶劑，將六羰基鉻或六羰基鉬與鋰化合物按摩爾比為1:1～2混合，攪拌至完全溶解，-78℃反應30～60分鐘，制備成式Ⅱ化合物，化學反應方程式如下：?

式Ⅱ?

式中M為Cr或Mo；R₅為C_1～4烷基或苯基。?

2、制備水溶性一氧化碳釋放分子?

將式Ⅱ化合物與季銨鹽進行復分解反應，制備成式Ⅰ所示的水溶性一氧化碳釋放分子，化學反應方程式如下：?

上述的鋰化合物為C_1～4烷基鋰或苯基鋰；季銨鹽為四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基二甲基乙基溴化銨、十烷基三甲基氯化銨中的任意一種。?

本發明水溶性一氧化碳釋放分子在制備抗菌藥物中的用途。?