[發明專利]呋甾皂苷及其合成方法

無效

• 申請號: 201310209596.1
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103275169A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 李明;王鵬
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/7048;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 青島海昊知識產權事務所有限公司 37201
• 代理人: 王鐸

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種呋甾皂苷及其化學合成方法。

技術背景

呋甾皂苷是一類呋甾皂苷元的3-OH和26-OH同時被糖基化修飾的雙糖鏈甾體化合物，其中半縮酮型E環是其結構的獨特之處。

呋喃皂苷具有多種生物活性。例如：原薯蕷皂苷（protodioscin，結構如下式所示）作為呋甾皂苷的典型代表，不僅是用于治療冠心病、心絞痛等心血管疾病的臨床藥物—地奧心血康膠囊的有效成分之一，而且能夠抑制白血病細胞MOLT-4、結腸癌細胞HCT-116、和SW-620、CNS癌細胞SNB-75以及腎癌細胞786-0等生長（GI₅₀≤2.0μM）[(a)李伯剛，周正直新藥與臨床，1994，13，75-76;（b）Hu,K.;Yao,X.S.Planta?Med.2002,68,297-301]；coreajaponin?A（如下式）是新近由Lee小組從日本薯蕷的根莖中分離得到一個呋喃甾烷型皂苷，研究表明它能增加C6小鼠膠質瘤細胞的神經生長因子（NFG）的含量（Kim,K.H.;Kim,M.A.;Moon,E.J.;Kim,S.Y.;Choi,S.Z.;Son,M.W.;Lee,K.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2075-2078）;parisaponin?I（如下式）是Yoshikawa小組于2003年從我國用于治療慢性支氣管炎、乳腺炎、腮腺炎等疾病的傳統中藥—華重樓中首次分離得到的一個呋甾皂苷，具有保護胃黏膜的活性(Matsuda,H.;Pongpiriy-adacha,Y.;Morikawa,T.;Kishi,A.;Kataoka,K.;Yoshikawa,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1101-1106)。另外，呋甾皂苷通常沒有溶血活性，這些使其成為藥物研發中理想的苗頭化合物。

在植物體內，呋甾皂苷能夠被呋甾-26-糖基水解酶特異性地酶解失去26位的糖基而轉化為螺甾皂苷，同時由于它通常與其它皂苷伴生，這使得這類化合物的獲得極其困難，從而限制了它們構效關系的研究，制約了其進一步開發和利用。

基于呋甾皂苷的獨特結構、良好活性以及提取困難，多個小組對其開展了合成研究[(a)Yu,B.;Liao,J.C.;Zhang,J.B.;Hui,Y.Z.Tetrahedron?Lett,2001,42,77-79;(b)Cheng,M.S.;Wang,Q.L.;Tian,Q.;Song,H.Y.;Liu,Y.X.;Li,Q.;Xu,X.;Miao,H.D.;Yao,X.S.;Yang,Z.J.Org.Chem.2003,68,3658-60;（c）Cheng,S.;Du,Y.;Ma,B.;Tan,D.Org.Biomel.Chem.2009,7,3112-3118;(D)Xu,Q.-C.;Liu,Y.;Liu,J.;He,C.-X.;Yan,M.-C.;Cheng,M.-S.Chem.Lett.2008,37,780-781;(e)Li,M.;Yu,B.Org.Lett.2006,8,2679-2682;(f)Hou,S.;Xu,P.;Zhou,L.;Yu,D.;Lei,P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2454-2458;(g)李明，俞飆中國發明專利，CN1763076A；（h）李明，俞飆中國發明專利，CN1763077A;(i)Cheng,S.;Du,Y.;Ma,B.-P.;Li,L.;Zhao,Y.WO2009/132478A1；（j）程水紅，杜宇國，馬百平，李魯，趙陽中國發明專利，CN102076704A]。在已有的關于呋甾皂苷的合成方法中均以16,22-二-羰基-26-羥基膽甾烷型皂苷元作為關鍵的中間體，通過糖苷化反應先后引入26位和3位的糖基后，再選擇性地還原16位的羰基而形成所需的半縮酮型E環。然而由于16,22-二-羰基-26位羥基裸露的膽甾烷型皂苷元的在溶劑中存在開鏈和環狀兩種形式，導致26-位的β-D-葡萄糖基引入的產率不高；再有，16位和22位的兩個羰基的區域選擇性還原反應難以控制，容易生成16和22位羰基均被還原的產物，降低了整個合成策略的效率。

發明內容

本發明的目的之一是提供以3-O-硅基或?；?16-O-乙酰基-22-羰基-26-羥基膽甾烷和多種單糖糖基給體為原料合成的呋甾皂苷。