[發明專利]血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑及其應用

無效

• 申請號: 201310209029.6
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103288921A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 蘇州普羅達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及藥物領域，具體涉及用于預防和治療類風濕性關節炎的血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑。

背景技術：

類風濕關節炎（rheumatoid?arthritis，RA）是臨床最常見的炎性關節病和主要致殘因素之一。在全世界約為0.5%-1.0%，RA的發病在我國約為0.4%。RA可發生于任何年齡，隨著年齡的增長，發病率也隨之增高。女性高發年齡為45-55歲，性別與RA發病關系密切，男女之比約1:3。

新生血管生成，在正常生理條件下，受到高度調節，在生殖、胚胎發育、組織修復和創傷愈合中是必不可少的過程。血管生成在多種病理條件下也發生，例如RA。RA的病理過程中，血管新生是一種標志性的組織學改變，新生血管形成伴隨滑膜增生和炎細胞浸潤，是RA中血管翳形成及關節破壞的基礎。原來應該沒有血管存在的關節軟骨因某種異常變化，而形成新的血管，使得軟骨受到侵蝕，造成關節變形或疼痛。新生血管引起類風濕關節炎患者滑膜組織發生異常變化，正常人的關節滑膜內層僅?1-2層細胞組成，而RA患者的滑膜內層通常有4-10層細胞(有時甚至超過20層)。這些細胞不僅在數量上異常增多，而且在功能上處于異?；钴S的狀態，它們可以分泌大量的細胞因子、信號分子和蛋白酶，加速關節破壞的進程。?

血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）亦稱含激酶插入域的受體(KDR),?屬于受體酪氨酸激酶超家族。VEGFR2在新生血管生成過程中起著主要的作用。?其配體VEGF通過刺激細胞表面VEGFR2活化內皮細胞，發生生化信號的復雜級聯與細胞外基質組分和可溶性因子相互作用，導致腔管形成并且分化成成熟的血管。另外，這些被活化的細胞經過細胞增殖過程，來提高細胞粘附分子的表達，增加蛋白水解酶的分泌，增加細胞遷移和侵襲。?

目前,?靶向KDR的抑制劑已成為開發新興抗血管新生藥物的研究熱點。盡管如此，并沒有成熟開發的血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑問世，用于治療RA。?

發明內容：

本發明目的是針對設計一種血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑，可以用于治療RA。

本發明技術方案是提供一種血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑2,其序列為Asn-Ala-Asn-Gly-Arg-Thr，及在制備治療類風濕性關節炎藥物中的應用。?

本發明的原理在于血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑與VEGFR2結合，抑制VEGFR2產生生理或病理的效應，起到抑制血管內皮細胞增殖，遷移，血管腔管形成，以及相關細胞因子分泌，從而起到治療類風濕關節炎的作用。?

有益結果：

本發明中的血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑2序列Asn-Ala-Asn-Gly-Arg-Thr，可以靶向抑制血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶,?抑制VEGFR2產生的生理或病理的效應，達到預防或治療類風濕性關節炎的效果。

發明人經過大量實驗獲知血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑2能夠抑制佐劑型大鼠類風濕關節炎和DBA/1小鼠膠原型類風濕性關節炎的發展，體內實驗證明具有顯著的治療類風濕型關節炎的效果，并且副作用少。說明本發明設計的血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑2科學、合理、可行有效，能作為治療類風濕性關節炎藥物。?

附圖說明:

附圖1多肽抑制劑分子構像示意圖。1.Asn天冬酰氨，2.Ala丙氨酸，?3.Asn天冬酰氨，4.Gly?甘氨酸，5.Arg?精氨酸，6.Thr蘇氨酸。

具體實施方式

實施例1?

多肽的化學合成方法

多肽用Fmoc化學方法合成。合成反應從C端向N端進行，Rink介質（可在Advanced?ChemTech公司購得）上有自由氨基，順序連接Thr，Arg，Gly，Asn，Ala和Asn。每一步連接過程中，氨基酸殘基都要活化，活化混合物中有4倍于介質上自由氨基的HBTU，HOBt，DIEA和Fmoc-氨基酸。每次氨基酸的連接反應之后，都用一個吡啶/醋酸/N-甲基咪唑（4:1:0.5）的混合物來封閉未連接的自由氨基，封閉反應10?min。每次氨基酸的連接反應之后，下一個氨基酸連接之前，都要把介質上的Fmoc-基團去掉，去Fmoc-基團使用含20%哌啶的二甲基甲酰胺，需15分鐘。最后，當所有氨基酸殘基順序連接之后，多肽用98%三氟乙酸從介質上切割下來，切割在室溫下進行2小時。