[發(fā)明專利]一種VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310208935.4
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103254286A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州普羅達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及用于治療濕性型老年性黃斑變性的VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽。

背景技術(shù)：

濕性型老年性黃斑變性（exudative?senile?macular?degenetion）是老年性黃斑變性的一種，隨著年齡越大，患病率越高，是老年人失明的主要原因之一。

濕性型老年性黃斑變性的特點是色素上皮層下有活躍的新生血管，從而引起一系列滲出、出血、瘢痕改變。濕性型老年性黃斑變性與新生血管密切相關(guān)。新生血管生成，在正常生理條件下，受到高度調(diào)節(jié)，在生殖、胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合中是必不可少的過程。血管生成在多種病理條件下也發(fā)生。濕性型老年性黃斑變性早期，熒光造影顯示在背景熒光消失后仍留有強熒光斑，說明有兩種情況：一是玻璃膜疣著色，二是色素上皮層下存在新生血管；中期，主要特征為黃斑部由于新生血管滲漏，形成色素上皮層和/或神經(jīng)上皮層漿液或/和出血性脫離，造影后期，大片熒光遮蔽區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)1～2個逐漸增強擴大的熒光斑點（稱為熱點-hot?spot）證明視網(wǎng)膜下新生血管的存在；晚期，滲出和出血逐漸吸收并為瘢痕組織所替代，之后，病變并不就此結(jié)束，而在瘢痕邊緣處出現(xiàn)新的新生血管，再度經(jīng)歷滲出、出血、吸收、瘢痕的過程。如此反復(fù)。由此可見新生血管貫穿于濕性型老年性黃斑變性病變的全過程中，與病情的發(fā)展。嚴重程度密切相關(guān)。?

血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）亦稱含激酶插入域的受體(KDR)，?屬于受體酪氨酸激酶超家族。血管內(nèi)皮生長因子受體2在新生血管生成過程中起著主要的作用。其配體VEGF通過刺激細胞表面VEGFR2活化內(nèi)皮細胞，發(fā)生生化信號的復(fù)雜級聯(lián)與細胞外基質(zhì)組分和可溶性因子相互作用，導(dǎo)致腔管形成并且分化成成熟的血管。另外，這些被活化的細胞經(jīng)過細胞增殖過程，來提高細胞粘附分子的表達，增加蛋白水解酶的分泌，增加細胞遷移和侵襲。?

目前，?靶向KDR的抑制劑已成為開發(fā)新興抗血管新生藥物的研究熱點。盡管如此，并沒有成熟開發(fā)的血管內(nèi)皮生長因子受體2酪氨酸激酶多肽抑制劑問世，用于治療濕性型老年性黃斑變性。?

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明目的是針對設(shè)計一種VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽，可以用于治療濕性型老年性黃斑變性。

本發(fā)明技術(shù)方案是提供一種VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4，其序列為SEQ?NO.1,具體為Pro?Leu?Gly?Arg?Gly?Ala?Phe?Gly?Gln?Val?Ile，及在制備治療濕性型老年性黃斑變性藥物中的應(yīng)用。?

本發(fā)明的原理在于VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽與VEGFR2結(jié)合，抑制VEGFR2產(chǎn)生生理或病理的效應(yīng)，起到抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，遷移，血管腔管形成，以及相關(guān)細胞因子分泌，從而起到治療濕性型老年性黃斑變性的作用。?

有益結(jié)果：

本發(fā)明中的VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4序列PLGRAFGQVI，可以靶向抑制VEGFR2酪氨酸激酶，?抑制VEGFR2產(chǎn)生的生理或病理的效應(yīng)，達到治療濕性型老年性黃斑變性的效果。

發(fā)明人經(jīng)過大量實驗獲知VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4能夠抑制兔眼視網(wǎng)膜血管新生和小鼠眼角膜血管新生的發(fā)展，體內(nèi)實驗證明具有顯著的治療濕性型老年性黃斑變性的效果，并且副作用少。說明本發(fā)明設(shè)計的VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4科學(xué)、合理、可行有效，能作為治療濕性型老年性黃斑變性藥物。?

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具體實施方式

本發(fā)明涉及多肽4上海生工合成。?

實施例1?

VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4對兔眼視網(wǎng)膜新生血管動物模型的影響

　　VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4對兔眼視網(wǎng)膜新生血管動物模型的影響，觀察VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽治療兔眼視網(wǎng)膜新生血管的療效。????

方法：選取健康有色家兔為試驗對象，應(yīng)用電凝器分別對雙眼視盤兩側(cè)集束狀視網(wǎng)膜血管進行電凝，建立兔RNV模型。電凝2周后，經(jīng)FFA檢查和病理組織切片光鏡檢查證實有視網(wǎng)膜新生血管形成，選取36只(72眼)兔視網(wǎng)膜新生血管眼，隨機分為治療組和對照組。治療組玻璃體腔內(nèi)注射VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑多肽4，劑量1.25mg/0.05ml，對照組玻璃體腔內(nèi)注射PBS?0.05ml。注射后1W、2?W及4?W及各處死動物12摘除眼球，10只制作石蠟切片，兩只行電鏡檢查。免疫組織化學(xué)檢查對VEGF因子和FⅧ-Rag蛋白表達進行灰度值檢測。鄭州大學(xué)一附院眼科王文戰(zhàn)