[發(fā)明專利]一種微管蛋白解聚劑多肽5及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310208864.8
• 申請(qǐng)日: 2013-05-30
• 公開（公告）號(hào): CN103254282A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅瑞雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州普羅達(dá)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;A61K38/08;A61P35/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及微管蛋白解聚劑多肽5及其應(yīng)用，具體涉及具有抑制微管蛋白聚合、治療急性淋巴細(xì)胞性白血病的多肽。

背景技術(shù)

急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）是一種進(jìn)行性惡性疾病，其特征為大量的類似于淋巴母細(xì)胞的未成熟白細(xì)胞。這些細(xì)胞可在血液、骨髓、淋巴結(jié)、脾臟和其它器官中發(fā)現(xiàn)。急性淋巴細(xì)胞性白血病占兒童急性白血病的80%，發(fā)病率高峰在3歲至7歲之間。ALL也可發(fā)生于成年人，占所有成年人白血病的20%。近年來隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病的認(rèn)識(shí)和治療取得了很大進(jìn)展。其中，微管蛋白在急性淋巴細(xì)胞性白血病中扮演著重要角色。

微管是細(xì)胞骨架的主要組成部分，?由α-微管蛋白和β-微管蛋白異二聚體組成，?具有中空管狀結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。此外，還有一種γ微管蛋白，它不是微管的組成成分，但參與微管的組裝。微管具有聚合和解聚的動(dòng)力學(xué)特性，在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及物質(zhì)輸送等過程中起著重要作用。微管在細(xì)胞分裂前期聚合成為紡錘體，而紡錘體在有絲分裂中牽引染色體向兩極移動(dòng)進(jìn)入兩個(gè)子細(xì)胞中，完成細(xì)胞增殖。微管的組裝過程是α-和β-微管蛋白異性二聚體之間緊密的非共價(jià)相互作用，這一過程是受GTP水解驅(qū)動(dòng)的。異性二聚體不斷地在微管的正極生長(zhǎng)，在負(fù)極收縮，并且維持動(dòng)態(tài)穩(wěn)定。當(dāng)微管的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性被破壞時(shí)，細(xì)胞的有絲分裂過程就有可能被阻止，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于微管在細(xì)胞分裂中具有極其重要的作用，現(xiàn)已成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)之一。

微管蛋白抑制劑有兩種分類方法。一種是根據(jù)作用機(jī)制的不同分為兩種類型：①?抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑；?②?促進(jìn)微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑。

抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑有長(zhǎng)春堿類、秋水仙堿等化合物，多用于腫瘤治療。這類化合物其特點(diǎn)是作用于微管的長(zhǎng)春堿位點(diǎn)的微管蛋白解聚劑。研究表明，?長(zhǎng)春堿類藥物作用于細(xì)胞微管蛋白并干擾細(xì)胞周期的有絲分裂階段，抑制微管聚合，阻止紡錘體微管的形成，從而阻止腫瘤細(xì)胞分裂增殖。該類生物堿自發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性以來，已有長(zhǎng)春堿?(vinblastine，15)、長(zhǎng)春新堿?(vincristine，16)、長(zhǎng)春地辛?(vindesine，17)和長(zhǎng)春瑞濱?(vinorelbine，18)?用于臨床治療，而長(zhǎng)春氟寧?(vinflunine，19)、長(zhǎng)春甘酯(vinglycinate，20)?及脫水長(zhǎng)春堿?(anhydrovinblastine，21)?正處于臨床研究階段。但這些都有自身的缺陷，如長(zhǎng)春堿與作用靶點(diǎn)親和力小，藥效不強(qiáng)。長(zhǎng)春新堿有兩個(gè)重要的因素限制了它在臨床上的應(yīng)用：（1）長(zhǎng)春新堿神經(jīng)系統(tǒng)毒性和局部刺激性較大；（2）水溶性相對(duì)較低，吸收能力差。

因此，需要開發(fā)水溶性好，特異性強(qiáng)的微管蛋白解聚劑用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。微管蛋白解聚劑包括大分子和小分子。?大分子解聚劑的制備和使用限制了它們的發(fā)展，例如重組人微管蛋白抑制因子的體內(nèi)半衰期只有4分鐘。很多成功的小分子解聚劑，可以在納摩爾水平上抑制微管蛋白的活力，但小分子解聚劑缺乏特異性，如果在慢性疾病中長(zhǎng)期使用缺乏特異性的微管蛋白解聚劑可產(chǎn)生較大副作用。?因而，從微管蛋白解聚劑的應(yīng)用角度來看，以急性淋巴細(xì)胞白血病作為研究對(duì)象是正確的選擇。在急性反應(yīng)期，機(jī)體能夠耐受短期的、微管蛋白廣譜解聚劑對(duì)正常生理功能的抑制，同時(shí)使關(guān)鍵組織器官的生理結(jié)構(gòu)免受破壞，增加了生存幾率。

本專利中的微管蛋白解聚劑多肽5已證明在急性淋巴細(xì)胞白血病中有效，具有在其他腫瘤模型中開發(fā)的前景。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的

????本發(fā)明提供全新的序列，該序列微管蛋白解聚劑，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病具有很好的療效。

技術(shù)方案

????微管蛋白解聚劑多肽5，其特征在于其序列為SEIPEIIHM。

微管蛋白解聚劑多肽5在制備治療急性淋巴細(xì)胞白血病藥物中的應(yīng)用。

有益效果

利用固相合成法化學(xué)合成微管蛋白解聚劑多肽5，該多肽具有全新的序列，該多肽可體外抑制微管蛋白，治療急性淋巴細(xì)胞白血病。在內(nèi)毒素休克模型實(shí)驗(yàn)中成功的增加了小鼠的生存率。我們發(fā)現(xiàn)的多肽解聚劑可以同時(shí)抑制微管蛋白聚合活力，并在體內(nèi)試驗(yàn)中提高荷瘤小鼠生存率，具有潛在的新藥開發(fā)價(jià)值。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明涉及的肽由上海生工合成。

實(shí)施例1