[發明專利]一種微管蛋白聚合劑多肽6及其應用

有效

• 申請號: 201310208863.3
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103254281A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 蘇州普羅達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P35/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及微管蛋白聚合劑多肽6及其應用，具體涉及具有促進微管蛋白聚合、治療急性淋巴細胞性白血病的多肽。

背景技術

急性淋巴細胞性白血病（ALL）是一種進行性惡性疾病，其特征為大量的類似于淋巴母細胞的未成熟白細胞。這些細胞可在血液、骨髓、淋巴結、脾臟和其它器官中發現。急性淋巴細胞性白血病占兒童急性白血病的80%，發病率高峰在3歲至7歲之間。ALL也可發生于成年人，占所有成年人白血病的20%。近年來隨著醫學研究的深入，對急性淋巴細胞性白血病的認識和治療取得了很大進展。其中，微管蛋白在急性淋巴細胞性白血病中扮演著重要角色。

微管是細胞骨架的主要組成部分，由α-微管蛋白和β-微管蛋白異二聚體組成，具有中空管狀結構的特點。此外，還有一種γ微管蛋白，它不是微管的組成成分，但參與微管的組裝。微管具有聚合和解聚的動力學特性，在維持細胞形態、細胞分裂、信號轉導及物質輸送等過程中起著重要作用。微管在細胞分裂前期聚合成為紡錘體，而紡錘體在有絲分裂中牽引染色體向兩極移動進入兩個子細胞中，完成細胞增殖。微管的組裝過程是α-和β-微管蛋白異性二聚體之間緊密的非共價相互作用，這一過程是受GTP水解驅動的。異性二聚體不斷地在微管的正極生長，在負極收縮，并且維持動態穩定。當微管的動態穩定性被破壞時，細胞的有絲分裂過程就有可能被阻止，從而導致細胞死亡。由于微管在細胞分裂中具有極其重要的作用，現已成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點之一。

微管蛋白抑制劑有兩種分類方法。一種是根據作用機制的不同分為兩種類型：①?抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑；?②?促進微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑。

促進微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑有紫杉醇等化合物，多用于腫瘤治療。這類化合物其特點是作用于微管的長春堿位點的微管蛋白解聚劑。研究表明，紫杉醇與細胞接觸后會誘發DNA?斷裂，?引起細胞凋亡。此外，它還能誘導細胞中腫瘤壞死因子α(TNF-α)?基因的表達，?提高蛋白質，?包括MAP?激酶和Raf-1?激酶的酪氨酸殘基的磷酸化水平。1992?年12?月，?美國FDA?批準了紫杉醇用于乳腺癌和卵巢癌的治療。紫杉醇有3個重要的因素限制了它在臨床上的應用：（1）紫杉醇在數種紅豆杉屬植物中含量很低，使來源受到限制；（2）水溶性相對較低，吸收能力差；（3）用紫杉醇處理過的癌細胞會過量表達P-糖蛋白，具有多向抗藥性。

因此，需要開發水溶性好，副作用小的微管蛋白聚合劑用于治療急性淋巴細胞白血病。微管蛋白聚合劑包括大分子和小分子。?大分子聚合劑的制備和使用限制了它們的發展，例如重組人微管蛋白促進因子的體內半衰期只有4分鐘。很多成功的小分子聚合劑，可以在納摩爾水平上促進微管蛋白的活力，但小分子聚合劑缺乏特異性，如果在慢性疾病中長期使用缺乏特異性的微管蛋白聚合劑可產生較大副作用。?因而，從微管蛋白聚合劑的應用角度來看，以急性淋巴細胞白血病作為研究對象是正確的選擇。在急性反應期，機體能夠耐受短期的、微管蛋白廣譜聚合劑對正常生理功能的抑制，同時使關鍵組織器官的生理結構免受破壞，增加了生存幾率。

本專利中的微管蛋白聚合劑多肽6已證明在急性淋巴細胞白血病中有效，具有在其他腫瘤模型中開發的前景。

發明內容

發明目的

????本發明提供全新的序列，該序列微管蛋白聚合劑，對急性淋巴細胞白血病具有很好的療效。

技術方案

????微管蛋白聚合劑多肽6，其特征在于其序列為LSYSMDAG。

微管蛋白聚合劑多肽6在制備治療急性淋巴細胞白血病藥物中的應用。

有益效果

利用固相合成法化學合成微管蛋白聚合劑多肽6，該多肽具有全新的序列，該多肽可體外促進微管蛋白，治療急性淋巴細胞白血病。在內毒素休克模型實驗中成功的增加了小鼠的生存率。我們發現的微管蛋白聚合劑多肽6可以同時促進微管蛋白聚合活力，并在體內試驗中提高荷瘤小鼠生存率，具有潛在的新藥開發價值。

具體實施方式

本發明涉及的多肽由上海生工合成。

實施例1

微管蛋白聚合劑多肽6對體外微管蛋白聚合與解聚的作用。